Litiumboken kapitel 9

Något mycket spännande, men fortfarande ganska outforskat är litiums förmåga att skydda våra hjärnceller från skada som uppkommer vid exempelvis stroke, stress och alkohol. I kapitel 9 får du bl a veta hur långt forskningen kring detta kommit idag.

9. Nervskydd och litium

Att litium har en nervskyddande effekt finns det många studier som visar. De främsta bevisen för det är litiums förmåga att höja nivån av tillväxtfaktorn BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) och bcl-2 (b-cell lymphoma 2), vilket behandlades i kapitlet om neurodegenerativa sjukdomar. Det hela bottnar dock i litiums förmåga att hämma GSK3.

Förutom litiums förmåga att hämma GSK3 har det också en annan verknings-mekanism som minskar risken för celldöd hos hjärnceller. Det beror på förmågan att hämma NMDA-R, kallad glutamatreceptorn. Receptorn har en viktig funktion när det gäller signalöverföring mellan nervceller i hjärnan med hjälp av glutamat, vår vanligaste signalsubstans. En överaktivitet hos NMDA-R kan leda till celldöd, något som belystes i avsnittet om Parkinsons sjukdom. Receptorn och dess funktion kräver egentligen en helt egen bok då det finns många ämnen som kan påverka den.

Stroke

Vid ischemisk stroke, dvs när blodflödet till delar av hjärnan förhindras beroende på förträngning i kärlen eller en propp, är det oftast aktiviteten hos NMDA-R som orsakar skador och celldöd. Studier har visat att om man tillför litium några dagar innan man inducerar en stroke hos försöksdjur så blir skadorna betydligt mindre. I sin översiktsartikel från 2011, redogör De-Maw Chuang och medarbetare från National Institute of Mental Health i USA, för de mekanismer som ligger bakom litiums nervskyddande effekt. Det är ett mycket komplext samspel mellan de tidigare nämnda faktorerna, NMDA-R och litium.

Nyligen, i maj 2014, kom en vetenskaplig artikel från en forskargrupp i Iran där man gett högdos av litium till patienter med stroke 48 timmar efter att de kommit till sjukhuset och sedan fortsatt behandla i 30 dagar. Man hade också en kontrollgrupp som inte fick litium. På hela materialet, 66 patienter, såg man ingen statistisk säkerställd skillnad mellan grupperna, men hos en subgrupp som hade ”cortical stroke” förbättrades motoriken signifikant hos litiumgruppen. Tyvärr sattes behandlingen in först efter 48 timmar, vilket är lite sent då man vet att de största skadorna sker direkt efter behandling av propplösande läkemedel som ges akut.^{(ref 1)}

I en annan studie från 2012, gjord på råttor av Tetsuya Takahashi och medar-betare från Stanford Univesity i USA, gav man en dos litium i samband med att man inducerade stroke. Resultaten visade en klart mindre utbredning av död vävnad hos råttor som obducerades efter 24 timmar.^{(ref 2)}

Sedan kan man fråga sig om dosen var den rätta. I den iranska studien fick patienterna 300 mg litium per dag i 30 dagar, medan råttorna på Stanford fick 3 mg/kg en enda gång. Det intressanta vore att se en studie där man följt några tusen personer under 10 år där hälften fått lågdos litium, ca 1 mg per dag, och den andra gruppen inget tillskott. Man skulle sedan undersöka ifall det fanns någon skillnad i hur allvarliga skadorna var hos dem som fick stroke och hur snabbt personerna repade sig. Förmodligen skulle gruppen som fått litium också uppvisa färre patienter med stroke tack vara litiums antiinflammatoriska effekter.

Om man gör en sådan studie skulle man också säkert kunna studera mer generella effekter av litium kring sjukdom och hälsa. Tyvärr skulle det ta lång tid och kosta mycket pengar innan man kunde få fram några resultat. Frågan är också vilket företag som skulle vilja finansiera en sådan studie när det gäller ett  icke patenterbart grundämne, då man inte kan räkna hem resultatet rent finansiellt. Ska man spetsa till det hela så skulle det vara lite av att såga av den gren man sitter på om resultaten skulle vara för positiva. Det måste därför ske med hjälp av samhälleliga medel eller någon forskningsfond utan kommersiella intressen.

Generell nervskyddare

När det gäller nervskador så finns det annat än stroke som kan ge sådana. En som vi nämnt tidigare är aluminium. Otman Ghribi och medarbetare vid University of Viginia i USA publicerade 2002 en studie på kaniner där man tydligt kunde visa att litium som tillförts via dricksvatten kunde minska aluminiuminducerad celldöd i hippocampus, en vital del av hjärnan som är viktig för bildandet av nya minnen. Hos kaniner som fått extra litium kunde man se en ökad nivå av Bcl-2 och Bcl-X_L som förhindrar celldöd, samt minskad mängden Bax, som inducerar den. Detta visade sig bero på att det blev färre DNA-skador i cellerna med litium. Mekanismen är inte helt klar, men det kan förmodligen bero på litiums förmåga att ersätta aluminium (se kapitlet om aluminium), men också att litium via GSK3 påverkar en rad transkriptions-faktorer.^{(ref 3)} Nu har också stamcellforskaren och professorn i neurologi Peter Eriksson och hans medarbetare, på Arvid Carlssoninstitutet, vid Göteborgs universitet, kunnat visa att höga nivåer av kortisol, som utsöndras vid stress, skadar nybildningen av hjärnceller i hippocampus. Det leder i sin tur till allmän trötthet, minnesrubbningar och en nedsatt tids- och rumsuppfattning. Litium har visat sig förhindra dessa skador i hippocampus.

I en studie som publicerades 2014 av Masanori Yoneyama och medarbetare vid Setsunan University i Osaka, Japan, visades tydligt hur behandling med litium kunde påverka nybildandet av nervceller i hippocampus där man inducerat en skada. Genom att ge råttor, 5-bromo-29-deoxyuridine (BrdU), en syntetisk markör som ”byggs in” i nya cellers DNA, kunde man sedan detektera innehållet i nervceller med hjälp av immunokemi. Ju mer BrdU desto fler nygenererade celler.^{(ref 4)}

Det är intressant att notera att förmågan till regenerering av nya nervceller i hippocampus verkar avta med åldern. Peter Eriksson har dock sett nygenerering ända upp i en ålder av 72 år, men andra forskare har till och med visat att man kan hitta doublecortin (DCX), en annan markör för nya nervceller, hos personer som är 100 år.^{(ref 5)}

Med detta som bakgrund är det väl inte en alltför vågad gissning att litium skulle kunna minska även stressrelaterade skador på hjärnan som ses vid utbrändhet och posttraumatiskt stressyndrom. Några sådana studier har dock inte gjorts.

Hyperkänslighet för smärta

Intressant är också att en hämning av GSK3 kan förhindra opioidinducerad hyperkänslighet för smärta. I en studie av Yize Li och medarbetare vid Nankai University, Tianjin i Kina, har man visat att något som kallas ”Opioid Induced Hyperalgesia” (OIH), kan minska om man hämmar GSK3. Opioider är morfinliknande smärtlindrande läkemedel, och vid OIH får man starkare smärtförnimmelse när man slutar med opioiden än vad man annars skulle ha haft om man inte först smärtlindrat med den.^{(ref 6)}

Smärta är det många som lider av idag. Bland annat är ett av huvudsymptomen vid fibromyalgi en ständig smärta, även när man vilar. Nu är det också så att NMDA-R, alltså glutamatreceptorn, har en viktig funktion vid överföring av smärtsignaler. Det Li och medarbetare kunde visa var att remifentanil, en snabbverkande opioid, som bland annat används som smärtlindring under narkos, ökade GSK3 aktiviteten hos råttor, vilka sedan fick OIH. Med andra ord så sänktes smärttröskeln genom en ökad aktivitet av GSK3. Genom att ge råttorna en syntetiska GSK3-hämmare återställdes dock smärttröskeln.

Kanske kan det vara så att överaktivitet av NMDA-R i nervändorna ger en sänkt smärttröskel genom att aktiviteten av GSK3 ökar. Om det är en överaktivitet hos GSK3 som är orsaken till den ständiga smärtan personer med fibromyalgi upplever finns inga studier som visar, men om så skulle vara fallet finns det anledning att tro att ett extra tillskott på litium skulle kunna hjälpa.

Alkoholskador

Öl, vin och sprit är något som de flesta kommer i kontakt med. Det är så etablerat i samhället att man ofta förtränger alla de problem med allvarliga skador som överkonsumtion skapar. Förutom skador på hjärncellerna och levern så finns det en rad sjukdomar som man kopplar till alkoholmissbruk, för att inte tala om de sociala problem det kan skapa.

Samhällets kostnader för de skador alkoholen orsakar är svåra att uppskatta, men det är enligt olika bedömare mellan 40-50 miljarder per år i Sverige. Detta är utan att ta hänsyn till det mänskliga lidandet, samt alkoholrelaterade olyckor.

Ser vi mer specifikt på alkoholskador så har väl de flesta hört att en riktig fylla gör att hjärnceller dör, men det är kanske inte så många som vet varför.  I en översiktsartikel av Jia Luo vid University of Mississippi i USA från 2010 redogörs för dagens kunskap kring de mekanismer som ligger bakom att hjärnceller dör, men också hur litium kan minska risken. Det är dock lite olika mekanismer beroende på om det är ett foster eller en vuxen människa som utsätts för alkohol.^{(ref 7)}

Luo redogör bland annat för studier där man sett att alkohol kan aktivera GSK3 vilket i sin tur kan leda till en hel del andra processer aktiveras. En av dem är den naturliga celldöden (apoptosis). Det här är framförallt skadligt för den outvecklade fosterhjärnan. De skador man ser går under samlingsnamnet FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorder) och är den vanligaste anledningen till mental retardation, dvs en Intellektuell funktionsnivå som ligger klart under genom-snittet.

Exakt vad som sker under utvecklingen av ett fosters hjärna vet man inte, men det är frågan om en mycket komplex process av celldelning och differentiering. GSK3 är ett av de huvudenzymer som är med i den processen och är aktiviteten för hög kan det bli fel. Alkohol har en förmåga att öka aktiviteten av GSK3, vilket då leder till en obalans och störning i den naturliga utvecklingen. Här kan åter nämnas att man hittat de högsta nivåerna av litium under fosterutvecklingen, men hjärnan utvecklas ända upp till 25-åldern, och kanske även ännu senare i livet hos vissa.

Ja, det är åter väldigt komplext, men det intressanta är att litium påverkar dessa processer så att skadeverkningarna av alkohol minskar. Nu ska givetvis inte mödrar dricka alkohol, men det är något människan gjort i tusentals år. Och bara för inte så länge sedan fanns det ingen som varnade för alkoholintag i samband med graviditet.  Kanske litium har varit en anledning till att vi klarat oss så pass bra som vi gjort genom evolutionen trots vårt drickande?

När det gäller den vuxna hjärnan så kan givetvis regenereringen av nya hjärnceller också påverkas, men alkohol gör som sagt att celler dör. Processen bakom det är inte helt klar, men vi vet att alkohol påverkar dopamin och att förhöjd nivå av dopamin aktiverar GSK3 som å sin sida påverkar den naturliga celldöden. Ju oftare man dricker och ju längre ruset varar desto längre tid är GSK3 aktivt och skulle teoretiskt kunna orsaka skador.

Men så enkelt är det förmodligen inte. I en studie av Olga Neznanova 2009, vid National Institute of Health i USA och medarbetare från bl a Karolinska Institutet, kunde man se att GSK3:s aktivitet minskade hos en speciell typ av råttor som hade avlats fram för att föredra alkohol framför vatten. Det skedde förmodligen genom att litium via en annan reaktionsväg påverkar tillgången av fosfatgrupper som GSK3 behöver för att kunna fosforylera andra enzym. Kanske finns det människor som påverkas på samma sätt.^{(ref 8)}

Vi skall också vara medvetna om att insulin har effekten att hämma GSK3, vilket bland annat stod att läsa om i kapitlet om diabetes. Det som triggar insulin sekretionen är när vi äter kolhydrater och protein. Tidigare trodde man inte att insulin kunde ta sig förbi blodhjärnbarriären och in i hjärnan, men ny forskning visar att så är fallet. Nu vet man också att insulin kan produceras i hjärnan. Vad de egentligen har för implikationer på alkohol och dess skadeverkningar är högst hypotetiska, men eventuellt skulle det kunna vara så att man får mindre skador på hjärncellerna om man samtidigt äter då man dricker alkohol, då insulinet gör att GSK3 hämmas. Det är dock bara spekulation, och mat i kombination med alkohol gör ju också att vi får långsammare upptag och lägre nivå i blodet.

Intressant är dock att det finns studier som visar att vi har olika preferenser för att dricka alkohol. Troligtvis har det att göra med dopaminsystemet och vilket påslag vi får på GSK3, vilket kan bero på olika anledningar. En orsak till det är nivån av litium. Om man åter skulle spekulera så skulle det kunna betyda att ett extra tillskott på litium skulle göra oss mindre intresserade av att dricka alkohol. Och mindre alkoholkonsumtion leder till färre våldsbrott i samhället. Detta är helt i linje med Schrauzers resultat från Texasstudien 1990.

1. Mohammadianinejad SE et al,The effect of lithium in post-stroke motor recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin Neuropharmacol.2014 May-Jun;37(3):73-8
2. Takahashi T et al, Lithium treatment reduces brain injury induced by focal ischemia with partial reperfusion and the protective mechanisms dispute the importance of akt activity. Aging Dis.2012 Jun;3(3):226-33
3. Ghribi O et al, Lithium inhibits aluminum-induced apoptosis in rabbit hippocampus, by preventing cytochrome c translocation, Bcl-2 decrease, Bax elevation and caspase-3 activation. J Neurochem.2002 Jul;82(1):137-45.
4. Yoneyama M et al, Lithium promotes neuronal repair and ameliorates depression-like behavior following trimethyltin-induced neuronal loss in the dentate gyrus. PLoS One.2014 Feb 4;9(2)
5. Knoth R et al, Murine feauters of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years. PLoS One.2010 Jan 29;5(1)
6. Li Y et al, Inhibition of glycogen synthase kinase-3β prevents remifentanil-induced hyperalgesia via regulating the expression and function of spinal N-methyl-D-aspartate receptors in vivo and vitro. PLoS One.2013 Oct 16;8(10)
7. Luo J, Lithium-mediated protection against ethanol neurotoxicity. Front Neurosci.2010 Jun 28;4:41
8. Neznanova O et al, Acute ethanol challenge inhibits glycogen synthase kinase-3 beta in the rat prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol.2009 Mar;12(2):275-80.