Litiumboken kapitel 10

I det här kapitlet beskrivs hur litiums hämmande effekt på GSK3 kan ha effekt på olika typer av tumörer som stimuleras av ett mer aktivt GSK3. Det sker förmodligen via den så kallade Wnt/beta-catenin-reaktonsvägen, Det hela är dock mycket komplext och det finns inget som säger att litium skulle kunna vara en generell behandling mot cancer. Man har dock sett att patienter som får litium mot bipolär sjukdom har lägre frekvens av cancer.

10. Cancer och litium

Cancer är samlingsnamnet för sjukdomar som är orsakade av okontrollerad tillväxt av celler. Det har blivit en av de vanligaste folksjukdomarna som varje år kostar många människors liv. Cancer kan ha sitt ursprung från de flesta organ och celltyper. Sedan 1970 har antalet nya cancerfall per år fördubblats från 28 500 till drygt 58 000 år 2012. De vanligaste cancerformerna är prostata-cancer följt av bröstcancer och cancer i tarmen. De utgjorde tillsammans drygt 24 000 av alla nyregistrerade fall 2012. Lägger man sedan till lungcancer så är vi uppe i 27 900 årliga fall, vilket är nästan hälften av alla nya fall årligen.

Cancer uppkommer när något går fel i cellen som är kopplad till DNA, alltså våra gener. Det är oftast frågan om skador på arvsmassan som gör att cellen börjar dela sig ohämmat. Att sådana skador sker kan bero på allt från extern strålning till tungmetaller eller andra miljögifter, men också i vissa fall beroende på retrovirus. Normalt sker hela tiden små mutationer och skador på våra gener, men det är ofta inget problem då kroppen har sina egna system för att oskadliggöra dysfunktionella celler. Om de processer i kroppen som ska ”reparera” cellerna, eller se till så att de bryts ner, inte fungerar uppkommer en tumör. Hur allvarlig cancer man får beror på vilken gen som muterats och i vilket organ cellen med den muterade genen finns.

Det intressanta är att GSK3 har en hel del med detta att göra. I en mycket omfattande översiktsartikel från maj 2014, av 12 olika forskare från både Europa och USA, redogörs för de senaste rönen.(ref 1) Vad man vet idag så kan GSK3 påverka 20 olika transkriptionsfaktorer, dvs proteiner eller protein-komplex som styr vilka gener som ska vara aktiva eller inte. GSK3 kan också hämma eller aktivera minst 24 andra proteiner där många, likt flera av transkriptionsfaktorerna, har med celldelning och differentiering av celler att göra.

En mycket viktig reaktionsvägar som hämmar GSK3 är Wnt/βcatenin-reaktions-vägen som styr celltillväxt och celldelning. Det finns uppåt 20 olika humana Wnt-protein som är identifierade och som är inblandade i detta. Det hela startar med att Wnt-proteinet binds till sin receptor på cellytan. För att så ska ske måste det först omvandlas till ett glykolipoprotein genom att binda till sig en molekyl palmitinsyra och glukos.

β-catenin å sin sida är ett annat protein som kan ta sig in i cellkärnan och ”tala om” att vissa gener ska vara aktiva. För att så ska ske får det inte vara fosforylerat. I normala fall, då Wnt inte ”signalerar”, kan GSK3 fosforylera β-catenin så att det är inaktivt. Cancer kan uppkomma när något går fel i den naturliga regleringen – och det finns faktiskt väldigt många sätt det kan gå fel på. Det gör det både svårt att visa på den direkta orsaken till en tumör och att bota cancern.

Wnt-reaktionsvägen är egentligen en samverkan mellan en rad olika proteiner, vilket gör det ännu mer komplext än ovanstående beskrivning. Om något av de olika proteinerna, som oftast är kinaser eller fosfataser, inte fungerar som de ska beroende på mutationer eller av nedärvda anledningar, kan celltillväxt och differentiering påverkas.

Likt alla reaktionsvägar där GSK3 finns med så kan litium ha betydelse. Under fosterutvecklingen och celldifferentieringen är Wnt/ βcatenin-reaktionsvägen väldigt aktivt, vilket gör att organ och vävnader växer till på rätt sätt. GSK3 aktiviteten är då låg. Även om Wnt-signalen har störst hämmande effekt på GSK3, så skulle man kunna spekulera i att det kanske är därför vi har högst nivå av litium i vävnaden under första trimestern av en graviditet. Hos den vuxna människan ska dock tillväxten och differentieringen av celler inte vara speciellt hög. Då är GSK3 mer aktivt. Beroende på balansen mellan aktivt/inaktivt GSK3 har vi mer eller mindre tillväxt och celldifferentiering. Vid tumörer har man alltså sett att den balansen är rubbad på olika sätt.

Balansen mellan tillväxt och låg GSK3-aktivitet och minskad tillväxt med högre GSK-aktivitet är något som hela tiden måste upprätthållas. När vi blir äldre och slutat växa måste processen alltså väga över mot minskad tillväxt. En viss tillväxt måste dock alltid ske då cellerna i kroppen ständigt dör och måste ersättas, men den snabba tillväxten som sker i början av livet får inte fortsätta. Vi måste vara i balans mellan celldöd och celltillväxt. Det som i huvudsak styr detta är tillväxthormon och könshormoner. När vi åldras ”krymper” vi ofta, vilket är ett tecken på att fler celler dör än nybildas.

Balansen kan vara olika i olika vävnader och organ. Detta är helt naturligt då vissa vävnadstyper som blodkropps-producerande stamceller måste ha en hög aktivitet, medan den är betydligt lägre i hjärnceller och vissa andra organ. Men då celler hela tiden dör måste det ske en nyproduktion, och då är det viktigt att inte ha för hög aktivitet av GSK3.

Vid tumörer har balansen rubbats på något vis så att en okontrollerad celltillväxt och celldelning sker. Man har också sett att orsaken i vissa fall kan vara överaktivt GSK3, vilket är lite märkligt då det borde dämpa tillväxten. Mycket forskning har därför lagts ner av läkemedelsindustrin för att ta fram specifika GSK3-hämmare, vilket tidigare nämnts. Närmare 50 stycken sådana GSK3-hämmare finns beskrivna, och flera av dem är under klinisk prövning.

Intressant i sammanhanget är att PTEN, som defosforylerar PIP3 så att inte Akt kan aktiveras och hämma GSK3, också är känt som en tumörbromsare. Inte helt ologiskt då ökad GSK3 aktivitet normalt borde minska tillväxten. Man har också sett att många olika tumörtyper förmodligen är orsakade av mutationer som gör att inaktivt PTEN bildas.(ref 2)

Mycket forskning görs idag på att hitta speciella gener som är överrepre-senterade hos personer med cancer. Mest känd är BRCA-1 och BRCA-2 som innehåller ärftliga mutationer som gör att risken för bröstcancer ökar. Man uppskattar att cirka 10 procent av alla som får bröstcancer har dessa muterade gener. Majoriteten av tumörerna beror alltså på spontana mutationer hos den drabbade eller kanske på ärvda gener vi ännu inte upptäckt som ökar risken.

Man har idag hittat mer än 50 gener som har mutationer som kan vara en bidragande orsak till att vissa lättare får cancer. De cancerformer där ärftlighet är vanligast är förutom bröstcancer, malignt melanom, tjock- och ändtarms- samt prostatacancer. Dessutom är även vissa gynekologiska cancerformer ärftligt betingade. Varför risken är ökad om man har dessa ”tumörgener” är inte klarlagt, utan bara att personer med dessa muterade genen oftare får cancer.

När det gäller vissa former av cancer såsom bröst-, prostata-, lever- och tarmcancer så finns det mycket som tyder på att GSK3 och störningar i Wnt/β-catenin-reaktionsvägen kan ha med det hela att göra. Det hela är fortfarande ganska oklart hur, och betydligt mer forskning behövs. Nyligen kom dock en artikel av Lidija Klampfer vid Southern Research Institut i USA som visade att vitamin-D kan minska risken för tjocktarmscancer. Det berodde på vitaminets förmåga att hämma Wnt-signaleringen.(ref 3)

Förenklad bild av hur Wnt hämmar GSK3 så att inte β-catenin kan fosforyleras. β-catenin kan då gå in i cellkärnan och starta pro-cesser där vissa gener blir aktiva. Förmodligen är litiums roll att ge en svag balanserande effekt genom att förstärka Wnt-signalen och se till så att lite av de effekter som Wnt ger finns kvar även då Wnt inte är aktivt. Vad som styr Wnts aktivitet är en rad andra processer, men det är det ofosforylerade β-catenin som är nyckeln till effekten.

Allt detta är givetvis ett enormt komplicerat samspel som innefattar en rad olika reaktionsvägar. Som spindeln i nätet finns dock GSK3 som ibland måste vara aktivt och ibland inaktivt, och då är litium med och balanserar processen.

När det gäller litium så har det gjorts en del tester på cellkulturer där man sett tumörhämmande effekt. En nyligen publicerad av Huili Li och medarbetare fån Huangzhong University i Kina visar att litium hämmar tillväxten av tjocktarms-cancer, men då genom att påskynda apoptosis.(ref 4)

När det gäller cancer som är hormonberoende, som prostatacancer oftast är, finns också studier som visar att en hämning av GSK3 kan minska tumör-tillväxten. (ref 5) Det beror på att GSK3 behövs för att receptorerna för testosteron ska fungera. Och då litium hämmar GSK3 blir effekten av testosteron inte lika hög. Vill man spekulera vidare kring det utanför cancer-området så kan det betyda att de effekter man normalt får av testosteron blir mer balanserade med ett extra tillskott på litium.

Intressant är också att litiums förmåga att hämma IMPase kan ha applikationer på cancerterapi då det gör att mindre PIP3 produceras.  Som nämndes tidigare så tror man att en del tumörer beror på inaktivt PTEN, vilket gör att man får ökad mängd PIP3, som via Akt hämmar GSK3. Om litium, via sin hämning av IMPase, ser till så att mindre PIP3 kan produceras blir hämningen av GSK3 inte så stor.

Referenser

  1. McCubrey JA, GSK-3 as potential target for therapeutic intervention in cancer. Oncotarget 2014 May 30;5(10):2881-911.
  2. Xu W et al, Posttranslational regulation of phosphatase and tensin homolog (PTEN) and its functional impact on cancer behaviors. Drug Design, Development and Therapy 2014:8 1745–175
  3. Klampfer K, Vitamin D and colon cancer. World Journal of Gastroint. Oncology. 2014 Nov 15; 6(11): 430-437
  4. Li H et al, Lithium chloride suppresses colorectal cancer cell survival and proliferation through ROS/GSK-3β/NF-κB signaling pathway. Oxid Med Cell Longev.2014;2014:24
  5. Liao X et al, Glycogen synthase kinase-3beta activity is required for androgen-stimulated gene expression in prostate cancer. Endocrinology. 2004
Annonser
Standard

Litiumboken kapitel 9

Något mycket spännande, men fortfarande ganska outforskat är litiums förmåga att skydda våra hjärnceller från skada som uppkommer vid exempelvis stroke, stress och alkohol. I kapitel 9 får du bl a veta hur långt forskningen kring detta kommit idag.

9. Nervskydd och litium

Att litium har en nervskyddande effekt finns det många studier som visar. De främsta bevisen för det är litiums förmåga att höja nivån av tillväxtfaktorn BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) och bcl-2 (b-cell lymphoma 2), vilket behandlades i kapitlet om neurodegenerativa sjukdomar. Det hela bottnar dock i litiums förmåga att hämma GSK3.

Förutom litiums förmåga att hämma GSK3 har det också en annan verknings-mekanism som minskar risken för celldöd hos hjärnceller. Det beror på förmågan att hämma NMDA-R, kallad glutamatreceptorn. Receptorn har en viktig funktion när det gäller signalöverföring mellan nervceller i hjärnan med hjälp av glutamat, vår vanligaste signalsubstans. En överaktivitet hos NMDA-R kan leda till celldöd, något som belystes i avsnittet om Parkinsons sjukdom. Receptorn och dess funktion kräver egentligen en helt egen bok då det finns många ämnen som kan påverka den.

Stroke

Vid ischemisk stroke, dvs när blodflödet till delar av hjärnan förhindras beroende på förträngning i kärlen eller en propp, är det oftast aktiviteten hos NMDA-R som orsakar skador och celldöd. Studier har visat att om man tillför litium några dagar innan man inducerar en stroke hos försöksdjur så blir skadorna betydligt mindre. I sin översiktsartikel från 2011, redogör De-Maw Chuang och medarbetare från National Institute of Mental Health i USA, för de mekanismer som ligger bakom litiums nervskyddande effekt. Det är ett mycket komplext samspel mellan de tidigare nämnda faktorerna, NMDA-R och litium.

Nyligen, i maj 2014, kom en vetenskaplig artikel från en forskargrupp i Iran där man gett högdos av litium till patienter med stroke 48 timmar efter att de kommit till sjukhuset och sedan fortsatt behandla i 30 dagar. Man hade också en kontrollgrupp som inte fick litium. På hela materialet, 66 patienter, såg man ingen statistisk säkerställd skillnad mellan grupperna, men hos en subgrupp som hade ”cortical stroke” förbättrades motoriken signifikant hos litiumgruppen. Tyvärr sattes behandlingen in först efter 48 timmar, vilket är lite sent då man vet att de största skadorna sker direkt efter behandling av propplösande läkemedel som ges akut.(ref 1)

I en annan studie från 2012, gjord på råttor av Tetsuya Takahashi och medar-betare från Stanford Univesity i USA, gav man en dos litium i samband med att man inducerade stroke. Resultaten visade en klart mindre utbredning av död vävnad hos råttor som obducerades efter 24 timmar.(ref 2)

Sedan kan man fråga sig om dosen var den rätta. I den iranska studien fick patienterna 300 mg litium per dag i 30 dagar, medan råttorna på Stanford fick 3 mg/kg en enda gång. Det intressanta vore att se en studie där man följt några tusen personer under 10 år där hälften fått lågdos litium, ca 1 mg per dag, och den andra gruppen inget tillskott. Man skulle sedan undersöka ifall det fanns någon skillnad i hur allvarliga skadorna var hos dem som fick stroke och hur snabbt personerna repade sig. Förmodligen skulle gruppen som fått litium också uppvisa färre patienter med stroke tack vara litiums antiinflammatoriska effekter.

Om man gör en sådan studie skulle man också säkert kunna studera mer generella effekter av litium kring sjukdom och hälsa. Tyvärr skulle det ta lång tid och kosta mycket pengar innan man kunde få fram några resultat. Frågan är också vilket företag som skulle vilja finansiera en sådan studie när det gäller ett  icke patenterbart grundämne, då man inte kan räkna hem resultatet rent finansiellt. Ska man spetsa till det hela så skulle det vara lite av att såga av den gren man sitter på om resultaten skulle vara för positiva. Det måste därför ske med hjälp av samhälleliga medel eller någon forskningsfond utan kommersiella intressen.

Generell nervskyddare

När det gäller nervskador så finns det annat än stroke som kan ge sådana. En som vi nämnt tidigare är aluminium. Otman Ghribi och medarbetare vid University of Viginia i USA publicerade 2002 en studie på kaniner där man tydligt kunde visa att litium som tillförts via dricksvatten kunde minska aluminiuminducerad celldöd i hippocampus, en vital del av hjärnan som är viktig för bildandet av nya minnen. Hos kaniner som fått extra litium kunde man se en ökad nivå av Bcl-2 och Bcl-XL som förhindrar celldöd, samt minskad mängden Bax, som inducerar den. Detta visade sig bero på att det blev färre DNA-skador i cellerna med litium. Mekanismen är inte helt klar, men det kan förmodligen bero på litiums förmåga att ersätta aluminium (se kapitlet om aluminium), men också att litium via GSK3 påverkar en rad transkriptions-faktorer.(ref 3) Nu har också stamcellforskaren och professorn i neurologi Peter Eriksson och hans medarbetare, på Arvid Carlssoninstitutet, vid Göteborgs universitet, kunnat visa att höga nivåer av kortisol, som utsöndras vid stress, skadar nybildningen av hjärnceller i hippocampus. Det leder i sin tur till allmän trötthet, minnesrubbningar och en nedsatt tids- och rumsuppfattning. Litium har visat sig förhindra dessa skador i hippocampus.

I en studie som publicerades 2014 av Masanori Yoneyama och medarbetare vid Setsunan University i Osaka, Japan, visades tydligt hur behandling med litium kunde påverka nybildandet av nervceller i hippocampus där man inducerat en skada. Genom att ge råttor, 5-bromo-29-deoxyuridine (BrdU), en syntetisk markör som ”byggs in” i nya cellers DNA, kunde man sedan detektera innehållet i nervceller med hjälp av immunokemi. Ju mer BrdU desto fler nygenererade celler.(ref 4)

Det är intressant att notera att förmågan till regenerering av nya nervceller i hippocampus verkar avta med åldern. Peter Eriksson har dock sett nygenerering ända upp i en ålder av 72 år, men andra forskare har till och med visat att man kan hitta doublecortin (DCX), en annan markör för nya nervceller, hos personer som är 100 år.(ref 5)

Med detta som bakgrund är det väl inte en alltför vågad gissning att litium skulle kunna minska även stressrelaterade skador på hjärnan som ses vid utbrändhet och posttraumatiskt stressyndrom. Några sådana studier har dock inte gjorts.

Hyperkänslighet för smärta

Intressant är också att en hämning av GSK3 kan förhindra opioidinducerad hyperkänslighet för smärta. I en studie av Yize Li och medarbetare vid Nankai University, Tianjin i Kina, har man visat att något som kallas ”Opioid Induced Hyperalgesia” (OIH), kan minska om man hämmar GSK3. Opioider är morfinliknande smärtlindrande läkemedel, och vid OIH får man starkare smärtförnimmelse när man slutar med opioiden än vad man annars skulle ha haft om man inte först smärtlindrat med den.(ref 6)

Smärta är det många som lider av idag. Bland annat är ett av huvudsymptomen vid fibromyalgi en ständig smärta, även när man vilar. Nu är det också så att NMDA-R, alltså glutamatreceptorn, har en viktig funktion vid överföring av smärtsignaler. Det Li och medarbetare kunde visa var att remifentanil, en snabbverkande opioid, som bland annat används som smärtlindring under narkos, ökade GSK3 aktiviteten hos råttor, vilka sedan fick OIH. Med andra ord så sänktes smärttröskeln genom en ökad aktivitet av GSK3. Genom att ge råttorna en syntetiska GSK3-hämmare återställdes dock smärttröskeln.

Kanske kan det vara så att överaktivitet av NMDA-R i nervändorna ger en sänkt smärttröskel genom att aktiviteten av GSK3 ökar. Om det är en överaktivitet hos GSK3 som är orsaken till den ständiga smärtan personer med fibromyalgi upplever finns inga studier som visar, men om så skulle vara fallet finns det anledning att tro att ett extra tillskott på litium skulle kunna hjälpa.

Alkoholskador

Öl, vin och sprit är något som de flesta kommer i kontakt med. Det är så etablerat i samhället att man ofta förtränger alla de problem med allvarliga skador som överkonsumtion skapar. Förutom skador på hjärncellerna och levern så finns det en rad sjukdomar som man kopplar till alkoholmissbruk, för att inte tala om de sociala problem det kan skapa.

Samhällets kostnader för de skador alkoholen orsakar är svåra att uppskatta, men det är enligt olika bedömare mellan 40-50 miljarder per år i Sverige. Detta är utan att ta hänsyn till det mänskliga lidandet, samt alkoholrelaterade olyckor.

Ser vi mer specifikt på alkoholskador så har väl de flesta hört att en riktig fylla gör att hjärnceller dör, men det är kanske inte så många som vet varför.  I en översiktsartikel av Jia Luo vid University of Mississippi i USA från 2010 redogörs för dagens kunskap kring de mekanismer som ligger bakom att hjärnceller dör, men också hur litium kan minska risken. Det är dock lite olika mekanismer beroende på om det är ett foster eller en vuxen människa som utsätts för alkohol.(ref 7)

Luo redogör bland annat för studier där man sett att alkohol kan aktivera GSK3 vilket i sin tur kan leda till en hel del andra processer aktiveras. En av dem är den naturliga celldöden (apoptosis). Det här är framförallt skadligt för den outvecklade fosterhjärnan. De skador man ser går under samlingsnamnet FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorder) och är den vanligaste anledningen till mental retardation, dvs en Intellektuell funktionsnivå som ligger klart under genom-snittet.

Exakt vad som sker under utvecklingen av ett fosters hjärna vet man inte, men det är frågan om en mycket komplex process av celldelning och differentiering. GSK3 är ett av de huvudenzymer som är med i den processen och är aktiviteten för hög kan det bli fel. Alkohol har en förmåga att öka aktiviteten av GSK3, vilket då leder till en obalans och störning i den naturliga utvecklingen. Här kan åter nämnas att man hittat de högsta nivåerna av litium under fosterutvecklingen, men hjärnan utvecklas ända upp till 25-åldern, och kanske även ännu senare i livet hos vissa.

Ja, det är åter väldigt komplext, men det intressanta är att litium påverkar dessa processer så att skadeverkningarna av alkohol minskar. Nu ska givetvis inte mödrar dricka alkohol, men det är något människan gjort i tusentals år. Och bara för inte så länge sedan fanns det ingen som varnade för alkoholintag i samband med graviditet.  Kanske litium har varit en anledning till att vi klarat oss så pass bra som vi gjort genom evolutionen trots vårt drickande?

När det gäller den vuxna hjärnan så kan givetvis regenereringen av nya hjärnceller också påverkas, men alkohol gör som sagt att celler dör. Processen bakom det är inte helt klar, men vi vet att alkohol påverkar dopamin och att förhöjd nivå av dopamin aktiverar GSK3 som å sin sida påverkar den naturliga celldöden. Ju oftare man dricker och ju längre ruset varar desto längre tid är GSK3 aktivt och skulle teoretiskt kunna orsaka skador.

Men så enkelt är det förmodligen inte. I en studie av Olga Neznanova 2009, vid National Institute of Health i USA och medarbetare från bl a Karolinska Institutet, kunde man se att GSK3:s aktivitet minskade hos en speciell typ av råttor som hade avlats fram för att föredra alkohol framför vatten. Det skedde förmodligen genom att litium via en annan reaktionsväg påverkar tillgången av fosfatgrupper som GSK3 behöver för att kunna fosforylera andra enzym. Kanske finns det människor som påverkas på samma sätt.(ref 8)

Vi skall också vara medvetna om att insulin har effekten att hämma GSK3, vilket bland annat stod att läsa om i kapitlet om diabetes. Det som triggar insulin sekretionen är när vi äter kolhydrater och protein. Tidigare trodde man inte att insulin kunde ta sig förbi blodhjärnbarriären och in i hjärnan, men ny forskning visar att så är fallet. Nu vet man också att insulin kan produceras i hjärnan. Vad de egentligen har för implikationer på alkohol och dess skadeverkningar är högst hypotetiska, men eventuellt skulle det kunna vara så att man får mindre skador på hjärncellerna om man samtidigt äter då man dricker alkohol, då insulinet gör att GSK3 hämmas. Det är dock bara spekulation, och mat i kombination med alkohol gör ju också att vi får långsammare upptag och lägre nivå i blodet.

Intressant är dock att det finns studier som visar att vi har olika preferenser för att dricka alkohol. Troligtvis har det att göra med dopaminsystemet och vilket påslag vi får på GSK3, vilket kan bero på olika anledningar. En orsak till det är nivån av litium. Om man åter skulle spekulera så skulle det kunna betyda att ett extra tillskott på litium skulle göra oss mindre intresserade av att dricka alkohol. Och mindre alkoholkonsumtion leder till färre våldsbrott i samhället. Detta är helt i linje med Schrauzers resultat från Texasstudien 1990.

  1. Mohammadianinejad SE et al,The effect of lithium in post-stroke motor recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin Neuropharmacol.2014 May-Jun;37(3):73-8
  2. Takahashi T et al, Lithium treatment reduces brain injury induced by focal ischemia with partial reperfusion and the protective mechanisms dispute the importance of akt activity. Aging Dis.2012 Jun;3(3):226-33
  3. Ghribi O et al, Lithium inhibits aluminum-induced apoptosis in rabbit hippocampus, by preventing cytochrome c translocation, Bcl-2 decrease, Bax elevation and caspase-3 activation. J Neurochem.2002 Jul;82(1):137-45.
  4. Yoneyama M et al, Lithium promotes neuronal repair and ameliorates depression-like behavior following trimethyltin-induced neuronal loss in the dentate gyrus. PLoS One.2014 Feb 4;9(2)
  5. Knoth R et al, Murine feauters of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years. PLoS One.2010 Jan 29;5(1)
  6. Li Y et al, Inhibition of glycogen synthase kinase-3β prevents remifentanil-induced hyperalgesia via regulating the expression and function of spinal N-methyl-D-aspartate receptors in vivo and vitro. PLoS One.2013 Oct 16;8(10)
  7. Luo J, Lithium-mediated protection against ethanol neurotoxicity. Front Neurosci.2010 Jun 28;4:41
  8. Neznanova O et al, Acute ethanol challenge inhibits glycogen synthase kinase-3 beta in the rat prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol.2009 Mar;12(2):275-80.
Standard

Litiumboken kapitel 8

I tidigare kapitel har du kunnat läsa om litiums historik, förekomst i naturen och hur brist på ämnet påverkar en rad viktiga processer i kroppen som har betydelse för beteendet och vissa vanliga ”vällevnadssjukdomar”. I kapitel 8 behandlas litiums betydelse för att motverka neurodegenerativa sjukdomar, däribland Alzheimers sjukdom.

8. Neurodegenerativa sjukdomar och litium

Mest forskning kring litium och dess effekter på oss människor har gjorts när det gäller hjärnan och våra nervceller. Det är inte så konstigt då litium i högdos används som psykofarmaka. Varför litium hade effekt på psykiska sjukdomar visste man som tidigare nämnts inte när litium introducerades som läkemedel för drygt 60 år sedan, och det vet man egentligen inte nu heller. Men idag vet man ju en hel del rent biokemiskt vad som sker i hjärnan med hjälp av litium. Att det mesta är kopplat till enzymerna GSK3 och IMPase och deras aktivitet är helt klart, men hur det är kopplat till beteendet är så komplext att ingen riktigt kan förklara hur.

I en vetenskaplig artikel från 1996, där man redogör för molekylära effekter av litium, skriver författarna Peter Klein och Douglas Melton, att det fortfarande är oklart hur litium påverkar bipolär sjukdom. De ansåg dock att GSK3, vilket det finns väldigt mycket av i hjärnan, fungerar som en ”signalöverförare” och att litium genom att inhibera GSK3 påverkar detta på något vis. I en översiktsartikel från 2012 skriver Kayleigh Brown och Derke Tracy vid Institution for Psychaitry, Kings Collage, i London att man nu vet en hel del kring litiums verkningsmekanism men att det fortfarande återstår en hel del att förklara. (ref 1)

En del i förklaringen kan vara att litium minskar mängden PIP3 då det hämmar IMPase vilket har beskrivits tidigare. Det har nämligen visat sig att onormalt hög nivå av PIP3 är associerad med en rad sjukdomar i det centrala nervsystemet som mental retardation, förstorad skalle (makrocefali), förkrymt hjärna, ofrivillig muskelrörelse (ataxi), epileptiska anfall och autism. Men återigen hur det påverkar bipolär sjukdom eller schizofreni, där man använder litium, är det ingen som vet. Det närmaste man kommit är en teori om att litium påverkar dopaminfrisättningen, vilket är något man observerat under behandling med litium, eller att det är den hämmande effekter man ser av litium man också ser på NMDA-R (glutamatreceptorn). Glutamat är en av de vanligaste signalsubstanserna i hjärnan, men en för hög nivå kan skapa hyperaktivitet och celldöd.

Vad man också vet idag är att litium stimulerar nervcellers tillväxt och skyddar dem mot nedbrytning. Det beror på att litium ökar nivån av tillväxtfaktorn för hjärnceller BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) samt bcl-2 (b-cell lymphoma 2), som är ett protein som har stor betydelse för att minska den naturliga celldöden. Inte helt förvånande så är det litiums hämning av GSK3 som ligger bakom detta. Litiums hämmande effekt på NMDA-R, har också visat sig ha en avgörande betydelse för kalciums effekt på celldöd. Hur litium hämmar NMDA-R är inte helt klarlagt, men att det gör det och att det också gör att cellerna lever längre är fastställt. (ref 2-3) Mer om detta i kapitlet om stroke.

De studier man gjort på celldöd är på djur eller cellkulturer och i doser som är likvärdiga med läkemedelsbehandling med litium. Det finns dock en studie gjord i Japan 2008 av Ippei Shiotsuki och medarbetare där man lät 43 personer dricka flera liter litiumhaltigt mineralvatten från källor med litiumnivå på 6,1 mg/l och 15,7 mg/l, alltså mycket höga nivåer då det gäller mineralvatten, men klart under läkemedeldoserna.(ref 4) Vad man kunde se var att nivån av BDNF var positivt korrelerad till nivån av litium i blodet. Studien har dock många brister. En var att man bara drack vattnen mellan kl 2-7 på morgonen vid ett tillfälle, i medeltal hela 3,84 liter per person, och så gjorde man mätningarna av BDNF direkt efter man slutat dricka. Givetvis borde man låtit personerna dricka mindre mängder under en längre tid och mäta BDNF innan och efter. Någon sådan studie finns dock inte.

Det finns även teorier om hur litium skulle kunna bromsa upp Parkinsons sjukdom, Multipelskleros, ALS och Huntingtons sjukdom, vilket kommer att kortfattat beskrivas nedan. Längst har man dock kommit när det litiums effekter på att bromsa Alzheimers sjukdom.

Alzheimers sjukdom

Det finns många studier som visar på att litium skulle kunna skydda mot Alzheimers. Det är både studier på cellkulturer och på djur, men också några intressanta på människor.

Alzheimers sjukdom är uppkallad efter den tyske psykiatern Alois Alzheimer som levde mellan 1864-1915. År 1901 fick han en patient som hade vissa beteendestörningar och mycket dåligt närminne. Han följde patienten till sin död 1906 då han med hjälp av två italienska läkare kunde studera patientens hjärnvävnad. Man upptäckte då att patienten hade inlagring av så kallade amyloidplack kring nervcellerna och hopnystade tau-proteiner (tau-tangles).

Amyloidproteiner hör till en grupp proteiner som har lite oklar funktion, men man tror att de bland annat hjälper till att skydda cellerna mot oxidativ stress och att reglera kolesteroltransporten. De bildar långa fibrer som ibland kan klibba ihop till större strukturer. När det gäller Alzheimers är det frågan om en speciell typ amyloidprotein som kallas beta-amyloid. Tau å sin sida ska normalt utgöra en stabiliserande konstruktion kring de mikrotuber som finns inuti axoner, (utskott som binder samman nervceller), men vid Alzheimers bildar de nystan som destabiliserar dem. Dessa plack och nystan var något man inte observerat tidigare, och Alois Alzheimer kopplade det till patientens kliniska bild.

Idag är Alzheimers sjukdom den vanligaste formen av demenssjukdom och drabbar miljontals människor runt om i världen. I Sverige får ca 25 000 personer diagnosen varje år. De kliniska symptomen kan vara lite olika, men gemensamt är störd minnesfunktion och ändrad personlighet. Likaså att det är beta-amyloidplack och tau-tangles som bidrar till att hjärnceller dör. Det hela är dock en process som kan ta många år och ibland flera decennier. Varför vissa drabbas av sjukdomen och att den stadigt ökar är det ingen som vet, men det kan delvis bero på ärftliga faktorer då sjukdomen kan ”gå i släkten”.

Det intressanta är att forskning på djur och cellkulturer visat att ett tillskott på litium kan minska både bildningen av amyolidplack och tau-tangles. (ref 5,6) Man har också sett att patienter med bipolär sjukdom, som får litiumbehandling, mer sällan drabbas av Alzheimers, till skillnad från dem som får andra läkemedel. (ref 7)                   

Det den biokemiska forskningen visar är att det åter är litiums effekt på GSK3 som är nyckeln till det man ser. Dels minskar eller blockeras bildningen av amyolidprotein när GSK3 inhiberas, men litium gör också att det bildas färre tau-tangles beroende på att den fosforylering som föregår bildandet av dessa nystan sker med hjälp av GSK3. Likaså har man sett i experiment på råttor att aktiviteten av det fosfatas som kan defosforylera tau, PP2A, ökar sin aktivitet med hjälp av litium. Vi får alltså dubbel effekt av litium när det gäller att minska fosforyleringen av tau. (ref 8)

Tidigare har vi dock sett att PP2A i komplex med βArr2 kan defosforylera Akt, och att litium kan bryta upp komplexet, som då gör att PP2A inte kan defosforylera Akt. Här är det dock frågan om en direkt stimulering av PP2A så att tau lättare kan defosforyleras. Samma enzym kan alltså fungera på lite olika sätt.

Trots dessa data om litiums effekter, som funnits tillgängliga i över 15 år, har mycket lite klinisk forskning gjorts på litium när det gäller att förebygga eller bota sjukdomen. Återigen kan man fråga varför? Och svaret är i princip detsamma som tidigare; det finns inte så stora pengar att göra på litium jämfört med de patenterbara preparat som läkemedelsföretagen under lång tid försökt ta fram. Många miljarder kronor har lagts ner på forskning kring specifika patenterbara läkemedel mot Alzheimers. Demensprevention ses som ett av de viktigaste framtidsområdena för läkemedelsindustrin eftersom alla kurvor pekar uppåt vad gäller sjukdomarnas utbredning. Den som får fram ett unikt fungerande läkemedel kan lätt tjäna mångmiljardbelopp per år, och i dollar!

Det finns dock några få kliniska forskningrapporter där man försökt se om litium har någon effekt på personer diagnostiserade för Alzheimers. De två första gjordes 2008 och 2009 med negativt resultat. Man kunde alltså inte visa att litium kunde hjälpa patienter med Alzheimer. Den tredje kom 2011, en dubbel blind placebo kontrollerad studie gjord av Orestes Forlenza och medarbetare vid psykiatriska institutionen, universitetet i Sao Paulo, Brasilien.(ref 9) Den visade att litium kunde minska mängden fosforylerat tau och mängden beta-amyloid i ryggmärgsvätska, samt bromsa den kognitiva försämringen något gentemot den gruppen som inte fick litium. Man förklarade sina positiva resultat med att de gett litiumgruppen mindre mängd litium än i de andra studierna, vilket gjorde att de fick färre direkta biverkningar, men det var fortfarande frågan om högdos. De påtalade för övrigt att en av de negativa studierna bara hade pågått i 10 veckor, vilket var en för kort tid för att kunna se några resultat, och att det i den andra studien bara ingick 22 patienter. Forlenza fick dock också kritik för att deras studie inte hade mer än 42 patienter, 20 respektive 22 personer i varje grupp.

I januari 2013 publicerades så en fjärde studie, gjord av Marielza Nunes och medarbetare vid fakulteten för neurofarmakologi och åldrande, också vid universitetet i Sao Paulo, Brasilien. I studien gav man bara 0,3 mg litium per dag, dvs lika mycket som man lätt kan få i sig via ett litiumhaltigt vatten, men det var ca 1 000 gånger lägre dos än vad Forlenza givit. Det hela var en dubbelblindstudie där den andra gruppen fick placebo. Totalt bestod studien av 113 personer som hade visat upp ett resultat mellan 9 och 24 i en test som utvärderade den kognitiva förmågan. Det var en så kallad MMSE-test där man kan få maximalt 30 poäng och där alla resultat under 27 tyder på nedsatt kognitiv förmåga. (ref 10)

Studien varade i 18 månader, men redan efter 3 månader kunde man se skillnad på de bägge grupperna. Under hela studiens gång kunde ingen försämring ses gällande MMSE-poäng i gruppen som fick litium, den låg konstant kring 20, medan placebogruppens resultat sjönk för varje tremånadsperiod. De som fick litium bibehöll alltså sin kognitiva förmåga betydligt bättre än placebogruppen, och skillnaderna ökade under hela försökstidens gång. Skillnaderna kunde också säkerställas med mycket hög statistiskt signifikans.

Ja, det är helt sensationella resultat som Nunes och medarbetare kommit fram till. Tyvärr har studien inte fått den minsta uppmärksamhet i pressen. Man undrar vad det kan bero på? Kanske var resultaten för bra? Inte kan väl resultaten bli bättre när man minskar dosen? Det är ju på gränsen till homeopati! Men när det är frågan om en substans som har till uppgift att balansera viktiga kemiska reaktionsvägar i kroppen är det kanske inte så konstigt. Högdos är som att använda en grävskopa när man skall flytta en liten sandhög istället för att använda en spade. Sen är det ju också så som sagts tidigare, inom medicinen är en studie ingen studie. Det kommer förmodligen att krävas några till liknande studier från andra forskargrupper innan någon lyfter på ögonbrynen.

Intressant i sammanhanget är att forskargruppen med Nunes i spetsen nu skickat in en patentansökan med referens till studien. När det gäller patent kring behandling av Alzheimers och litium så finns det faktiskt ett redan. Det är ett USA-patent från 1988. Det tillhör ”fettforskaren” David Horrobin från England och inbegriper en blandning av fleromättade fettsyror, både omega-3 och omega-6, samt olika typer av litiumsalter för behandling av dementa patienter, och då speciellt de med Alzheimers. De dagsdoser av litium som omfattas av patentet är mellan 1 – 2 000 mg. Med andra ord så kommer Nunes-gruppen inte att få några problem då de bara ger 0,3 mg/dag. Men både Horrobins patent och det patent som Nunes eventuellt kan få är dock inte mycket värda då det lätt går att gå runt dem. Inget patent i världen kan t ex hindra någon från att sälja produkter med naturligt förekommande litium.

I september 2014 kom det dessutom en metaanalys i tidskriften ”Australian & New Zeeland Journal of Psychiatry” med titeln; “Standard and trace dose lithium: A systematic review of dementia prevention and other behavioral benefits”. Där har Sivian Mauer, från Turfs Medical Center i Boston och medarbe-tare, gått igenom alla de 378 vetenskapliga artiklar som de hittade kring ämnet. (ref 11)

Från de 24 studier som slutligen ingick i deras analys kom de fram till att litium i både standard och mikrodos verkar ha positiva biologiska effekter när det gäller att förhindra demens, självmord och olika former av beteendestörningar. De skrev också att det vore önskvärt med fler studier gällande mikrodoser av litium för demensprevention. Inte så konstigt då det ju bara finns den som redovisats tidigare.

Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom kännetecknas av rörelseproblem i form av skakningar och stelhet. Man räknar med att ca 6,3 miljoner är drabbade i hela världen, varav ca 1,2 miljoner i EU och ca 18 000 i Sverige.

Det är en sjukdom som kan drabba personer redan i 30-årsåldern, men man ser en drastisk ökning efter 60. Orsaken till sjukdomen är att nervceller i en del av hjärnan som kallas substantia nigra bryts ner genom en inlagring av ett protein som kallas alfasynuklein, vilka bildar så kallade Lewykroppar. Dessa skador gör att cellerna inte kan producera dopamin och därmed hämmas en del av signalöverföringen i hjärnan.  Sjukdomen är uppkallad efter den brittiske läkaren James Parkinson som beskrev sjukdomen första gången i sin bok, ”An Essay on the Shaking Palasy”, 1817. De symptom man har vid Parkinsons har dock beskrivits långt tidigare och kallas inom Aurvedamedicinen för Kampavata, och år 175 beskrevs symptomen av den grekiske läkaren Claudius Galenus.

Här har vi alltså en sjukdom som delvis liknar Alzheimers. Nervceller dör och vi har inlagring av ett protein. Hos vissa former av Alzheimers kan man faktiskt se Lewykroppar. Man kan också hos Parkinsonpatienter, liksom vid Alzheimers, se en hyperfosforylering av tau-proteinet, vilket tyder på en förhöjd aktivitet av GSK3, något som kan minskas med litium.

Relativt få studier finns som visar på litiums effekt. Men en publicerades 2011 av och medarbetare från Buck Institute för Research on Aging i USA. De kunde visa att litium i cellkulturer kunde minska ackumulering av alfasynuclein i Lewykroppar.(ref 12) Några studier på människor med Parkinsons sjukdom finns dock inte redovisade ännu.

Multipel skleros

Multipel skleros (MS) är en annan neurodegenerativ sjukdom där vi ser en stadig ökning i insjuknandet. Den drabbar oftast unga personer mellan 20-40 år. Man skulle kunna beskriva den som inflammation i myelinet, det isolerande skikt av celler som omger axonen – ”kopplingsstråden” där nervsignalen förs vidare till nästa nervcell. Man kan likna myelinet vid plasten kring en vanlig elektrisk sladd. Myelin, som finns mest i den gråa hjärnsubstansen och ryggmärgen, består till största delen av fett, av vilket kolesterol är en viktig del.

Vid inflammationen skadas myelinskiktet så att nervsignalerna inte kan gå fram. Det kan orsaka en rad olika symptom beroende i vilken del av nervsystemet som drabbas. De vanligaste är problem med synen, rörelser och känsel. Då sjukdomen går i skov kan symptomen komma och gå, men förvärras med tiden. Man räknar med att 2,3 miljoner är drabbade i världen varav 17 500 i Sverige. Det betyder att nästan 2 st av 1 000 personer i Sverige har sjukdomen.

Vad som är grundorsaken till MS vet man inte idag. Den är dock vanligare hos personer med viss vävnadstyp, så en ärftlig komponent finns säkerligen med i sammanhanget. Då det är frågan om en inflammation i nervsystemet ligger det nära till hands att tro att det är någon form av autoimmun sjukdom eller att det är någon yttre faktor som triggar igång själva processen.

Intressant när det gäller MS är att litium via sin hämmande effekt på GSK3 kan minska inflammation i kroppen. När det gäller hjärnan och autoimmuna sjukdomar har forskargrupper vid Univestity of Alabama i USA tittat närmare på det. Man har i en speciell försöksmodell med råttor inducerat en autoimmun inflammation i hjärnan och sedan behandlat med litium. Modellen kallas för EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) och gör att myelinskiktet bryts ner, dvs på motsvarande sätt som vid MS. Därefter har man behandlat dem men litium. Resultaten är mycket intressanta då de visar att litium kan mildra sjukdomen, och då just genom att hämma GSK3.(ref 13) För att testa det på människor började man 2010 att planera en pilotstudie som nu håller på att genomföras där man ger litium till MS-sjuka. Det är en pilotstudie bestående av 20 personer och beräknas vara klara i december 2015. Ja, återigen ser vi att forskning tyvärr tar tid.

ALS

En tredje neurologisk sjukdom där celler dör eller förstörs är Amyotrofisk Lateral Skleros (ALS). Den är till viss del besläktad med MS, men här är det mer specifikt motorneuroner i ryggmärgen och hjärnbarken som dör, och det verkar inte vara frågan om någon autoimmun sjukdom. Det finns dock ingen entydig förklaring till sjukdomens uppkomst. En förklaring är ett felaktigt upptag av signalsubstansen glutaminsyra (glutamat) av celler i centrala nervsystemet. Effekten blir förhöjda nivåer av glutamat, vilket innebär en utdragen retning på motorneuronerna som då skadas, något som faktiskt litium skyddar mot (se nästa kapitel).

I Sverige får drygt 200 personer ALS varje år, varav två tredjedelar är män. Uppskattningsvis finns minst 600 – 700 personer med sjukdomen i landet. Att det finns så få beror på att det inte finns någon effektiv behandling och att man i snitt därför inte lever mer än 3 år efter det att sjukdomen debuterat. Genomsnittsåldern för diagnosen är 55 år.

Den behandling man har idag, läkemedlet Rilutek, som påverkar glutamat-omsättningen, ger en viss mycket begränsande effekt på sjukdomsförloppet. I en studie från 1996, innan Rilutek introducerades, kunde man visa att 56,8 % av patienterna som fick läkemedlet var vid liv efter 18 månader jämfört med 50,4 % som fick placebo.(ref 14)

Nu finns det också intressanta studier som visar att litium kan ha effekt på att bromsa upp sjukdomen. Det är bland annat en italiensk forskargrupp vid universiteten i Pisa och Rom som studerat det närmare. Man har där sett att innan motorneuronerna dör så sväller de upp beroende på inlagring av så kallade Buninaplack och Lewykroppsliknande plack. Man har kopplat det till att cellen inte kan göra sig av med dessa plack, dvs nedsatt förmåga till auto-fagocytos, cellens naturliga förmåga att ”städa bort skräp”. År 2008 visade forskargruppen att litium kan återställa autofagocytosförmågan och på så vis hämma sjukdomsförloppet till en viss del. Man har också visat att detta sker genom hämning av IMPase så att PI-reaktionsvägen hämmas. Det har nämligen visats att IP3 (inositoltrifosfat), som bildas i början av PI-reaktionsvägen, häm-mar autofagocytos i cellerna.(ref 15)

De få övriga kliniska studier som är gjorda på litium och ALS har visat blandade resultat. Det finns dock en del åsikter kring varför, och två israeliska forskare, Galila Agam och Adrian Israelson, skrev i september 2014 en artikel där de påtalar att det nu finns studier som visar att Rilutek motverkar de förväntade effekterna av litium.(ref 16)

Huntingtons sjukdom

En fjärde neurodegenerativ sjukdom där litium med sin neuroprotektiva effekt eventuellt kan ha en funktion för att förebygga eller mildra är Huntingtons sjukdom (HD). Det är en genetiskt överförd sjukdom som drabbar ca 6-12 personer av 100 000. I Sverige har vi ca 1 000 personer med sjukdomen. Den debuterar vanligast i 30- till 50-årsåldern. Sjukdomen omfattar många olika symtom men yttrar sig först i att rörelseförmågan påverkas, vilket innefattar både ofrivilliga och viljemässigt styrda rörelser. Förändringarna i hjärnan påverkar också kognitionen, det vill säga förmågan att förstå och hantera information. Även beteendet och personligheten påverkas. Idag finns ingen behandling för att bota sjukdomen och den förväntade livslängden efter att den diagnostiserats är ca 15 år.

Redan 1973, innan litiums neuroprotektiva effekt var känd, testade man att använda litium på några HD-patienter. Man kunde då visa att litium kunde förbättra motoriken. Sedan dess har ytterligare 9 st småstudier publicerats när det gäller litiums effekt på HD. Totalt är det dock bara frågan om 45 patienter. Resultaten har varit blandade, men i majoriteten av studierna har man sett förbättringar i motorik och humör.

I en översiktsartikel från 2014 av Lisa Scheuing och medarbetare vid National Institute of Mental Health i USA, där bland annat ovannämnda studier redovisas, kunde man konstatera att litium tillsamman med läkemedlet Valporat var två lovande kandidater för behandling av nedsatt motorik och humör hos HD-patienter.(ref 17)

Mycket forskning återstår att göra när det gäller litiums potentiella roll för att motverka, bota eller lindra neurodegenerativa sjukdomar. Man kan dock konstatera att litium har effekt på de processer som biokemiskt ligger bakom sjukdomarna. Steget till att behandla med litium är dock långt, men man kan spekulera i att ett extra tillskott på litium kan vara av värde för att minska risken att drabbas. Någon form av obalans i alla de processer som styr nervcellers funktion och tillväxt är det förmodligen frågan om – ett område där litium spelar en stor roll.

Referenser:

  1. Brown K, Lithium: the pharmacodynamics action of the amazing ion. Ther Adv Psycopharmacol, 2013, 3 (3), 163-176
  2. Hashimoto R et al, Lithium protection against glutamate excitotoxicity in rat cerebral cortical neurons: involvement of NMDA receptor inhibition possibly by decreasing NR2B tyrosine phosphorylation. J Neurochem.2002 Feb;80(4):589-97
  3. Quiroz J et al, Novel Insight into Lithium’s Mechanism of Action: Neurothropic and Neuroprotective Effects. Neuropsychobiology 2010;62:50-60
  4. Shiotsuki I et al, Drinking Spring Water and Lithium Absorption: A Preliminary Study. German Journal of Psychiatry, Nov 2008, 103-106.
  5. Takashima A, GSK-3β and memory formation, Frontiers in Molecular Neuroscience. April 2012, Vol 5, Articl 47.
  6. Chiu CT, Chuang DE, Neuroprotective action of lithium in disorders of central nervous system. NIH Public Access, June 2011; 36 (6): 461-476
  7. Nunes P et al, Lithium and risk for Alzheimer’s disease in elderly patients with bipolar disorder. The Brirish Journal of Psychiatry, 2007, 190:359-360
  8. Tsuji S et al, Lithium, but not valproate, induces the serine/threonine-phosphatase activity of protein phosphatase 2A in the rat brain, without affecting its expression. J Neural Transm.2003 Apr;110(4):413-25.
  9. Forlenza OV et al, Disease-modifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment: randomized controlled trial. Br J Psychiatry. 2011 May;198(5):351-6
  10. Nunes MA el al, Microdose lithium treatment stabilized cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2013 Jan;10(1):104-7.
  11. Mauer S et al, Standard and trace-dose lithium: a systematic review of dementia prevention and other behavioral benefits. Aust N Z J Psychiatry.2014 Sep;48(9):809-18
  12. Kim YH et al, Lithium protects against oxidative stress-mediated cell death in alpha-synuclein over-expressing in vitro and in vivo models of Parkinson’s disease. J Neurosci Res. 2011 Oct;89(10):1666-75.
  13. De Sarno P et al, Lithium prevents and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol.2008 Jul 1;181(1):338-45
  14. Lacomblez L et al, Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet, 1996 May, 25;347(9013):1425-31.
  15. Fornai F et al, Autophagy and amylotrophic lateral sclerosic, Autophagy. May 2008, 4:4, 527-530.
  16. Agam G, Israelson A, Why lithium studies for ALS treatment should not be halted prematurely. Front Neurosci.2014 Sep 2;8:267
  17. Scheuing L et al, Preclinical and clinical investigations of mood stabilizers for Huntington’s disease: what have we learned? Int J Biol Sci.2014 Sep 10;10(9):1024-38

Standard

Litiumboken kapitel 7

Det här kapitlet visar på att litium också kan ha en betydelse för vårt dagliga beteende och hur vi mår. Det beror på att litium kan påverka hur starka signalerna från dopamin och serotonin är genom sin förmåga att balansera enzymet GSK3, vars aktivitet i hjärnan påverkas av de båda signalsubstanserna. Det hela är ganska komplicerat, men i kapitlet förklaras mekanismen bakom mer utförligt och de indirekta bevis som finns för litiums roll. Kanske litiumbrist kan vara en bidragande orsak till att så många människor mår dåligt idag!

7. Beteendestörningar och litium

Idag ser vi en kraftig ökning av barn och vuxna som får en diagnos som klassificeras som någon beteendestörning. En av dessa är ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) och den närbesläktade diagnosen DAMP, där man också har motoriska störningar, som utgör majoriteten av diagnoserna. Man räknar med att ca 5 % av barnen i skolåldern i Sverige har ADHD, och diagnosen är 2-3 gånger vanligare hos pojkar än hos flickor. Man trodde tidigare att man växte ifrån ADHD, men så är ofta inte fallet utan många vuxna har också diagnosen. En del av dem med ADHD har också speciella ”ticks”, vilket benämns som Tourettes syndrom. Andra beteendestörningar det pratas mycket om idag är autism, dvs bristande social förmåga och introverthet, samt dess närbesläktade diagnos Aspergers syndrom. Det beräknas att 3-5 på tusen har dessa diagnoser.

Gängse uppfattning är dock att beteendestörningar till största delen är ärftligt betingade, men uppväxtmiljön kan också ha en viss betydelse. Förmodligen finns det också andra orsaker, och litiumbrist kan kanske vara en av dem.

Som nämnts tidigare så har man sett beteendestörningar hos bland annat råttor där man uteslutit litium ur kosten. Det man då sett är i princip samma symptom som vid autism eller ADHD. Djuren blir mycket skygga och osociala eller mer våghalsiga.

Att antalet diagnostiserade med beteendestörningar ökar kan bero på att vi i dagens samhälle ställer sådana krav på människan att man lättare upptäcker dem som inte passar in i mönstret. Det finns också en teori om att det är vår stressade livsstil med höga krav eller miljögifter som påverkar.

Rent biokemiskt så visar forskningen att personer med beteendestörningar ofta har någon form av obalans i hjärnan när det gäller signalsubstanserna dopamin och/eller serotonin. Dopamin produceras egentligen i binjurarna men transporteras till hjärnan via blodbanan. Där verkar det som en viktig signalsubstans. Serotonin å sin sida produceras främst av så kallade enterokromaffina celler i magtarmkanalen och celler i hjärnan. Man räknar med att 90 % av kroppens serotonin finns i magtarmkanalen.

Förutom som signalsubstanser i hjärnan har ämnena många funktioner i kroppen och deras aktivitet regleras av olika receptorer. Man känner idag till 6 stycken olika dopaminreceptorer i två huvudgrupper och 15 stycken serotoninreceptorer.

Hur kommer då litium in i bilden? Jo, både dopamin och serotonin påverkar hur aktivt GSK3 är i cellerna, och vi vet ju sedan tidigare att litium också kan påverka aktiviteten av GSK3. I en översiktsartikel från 2012 redogör Jean-Martin Beaulieu, vid Université Laval i Quibéc i Kanada, för de senaste rönen. (ref 1) Det hela är som vanligt ganska komplext och det finns fortfarande mycket att klarlägga, men det finns tydliga bevis för att en överaktivitet av GSK3 leder till störningar i socialt beteende, aggressivitet och våghalsighet hos möss.

Enligt Beaulieus artikel så leder ökad nivå av serotonin i slutändan till en lägre aktivitet av GSK3. Genom att på konstlad väg se till så att möss fick låga nivåer av serotonin, så att GSK3 var aktivt, och sedan inducera en hämning av GSK3, kunde man se att en 25-procentig reduktion av GSK3-aktiviteten gav ”normala” möss – dvs mindre aggression, normalt socialt beteende och mindre våghalsighet. Med andra ord just sådant som Schrauzer kunde se lägre frekvens av hos personer som bodde i områden med mer litium i dricksvattnet. Kanske en underproduktion av serotonin, eller störningar i dess reaktionsväg, är en orsak till beteendestörningar då det ökar aktiviteten av GSK3.

Dopamin å sin sida har förmågan att höja aktiviteten av GSK3. Effekter man sett av ökade dopaminnivåer är att vi blir mer våghalsiga och äventyrslystna. Man skulle kunna säga att serotonin, som ger lägre GSK3-aktivitet, gör oss lugnare och tillfreds, medan dopamin, som ger högre GSK3-aktivitet, gör oss mer äventyrliga, orädda och aggressiva.

Nu är allt givetvis betydligt mer komplicerat än så och det är balansen mellan dessa två signalsubstanser som avgör hur aktivt GSK3 är. Idag finns det ingen som vet vad en högre eller lägre aktivitet av GSK3 i hjärnan egentligen gör. Det intressanta är dock att litium är med och balanserar detta, och de effekter man sett i områden med mer litium är en bättre mental hälsa på populationsnivå, såsom Schrauzer visat. Likaså visade han ju att personer som fick ett litet tillskott på 0,4 mg litium per dag mådde bättre rent mentalt.

Om ett tillskott på litium skulle ge personer med beteendestörningar en symptomlindring finns det dock ingen studie som visar. Idag finns det bara anekdotiska berättelser av personer som fått en symptomlindring med ett litet tillskott på litium. Att man inom den medicinska forskningen inte har tittat på det är inte så konstigt då ju litium bara används i högdos för att behandla mer allvarliga diagnoser som bipolär sjukdom, djup depression eller schizofreni. Och åter igen, inom läkemedelsindustrin gäller det att ta fram patenterbara unika produkter, och då är litium inte värt att forska på.

I sammanhanget kan det vara intressant att nämna att kända droger såsom amfetamin och kokain stimulerar frisättningen av dopamin, men det är också en av effekterna man får av alkohol. Det gör i sin tur att GSK3 ökar sin aktivitet. Beteendet hos exempelvis en amfetaminpåverkad person kännetecknas ju bland annat av hyperaktivitet, och att alkohol släpper på våra hämningar är ju allmänt känt.

Återigen kan det vara intressant att notera det professor Schrauzer visade i sin studie när det gäller litium i dricksvatten från 1990, dvs att ju mer litium i dricksvattnet desto mindre drogproblem. Det finns faktiskt studier som visar att råttor som får tillskott på litium gör att de blir mindre intresserade av att dricka alkohol. Det kanske beror på att alkoholen inte ger samma ”kick” då litium minskar effekten av dopamin, eller eventuellt att litiums förstärkande effekt på serotonin gör att man får minskat sug på droger.

En vanlig behandling för ADHD är ritalin, en med amfetamin besläktad substans som höjer nivån av dopamin i hjärnan. Man kan ju fråga sig varför ritalin normaliserar beteendet hos en del med ADHD? Det borde ju vara tvärt om då ökad mängd dopamin aktiverar GSK3, som gör oss mer utagerande. Mycket tyder dock på att personer med ADHD har för låg aktivitet i dopaminsystemet, vilket skulle förklara att de blir bättre av läkemedel som höjer nivån av dopamin. Det gäller att varken ha för mycket eller för lite för att vara i balans.

Ja, det hela är mycket komplext och egentligen är det ingen som vet vad som orsakar ADHD förutom att det är någon form av obalans i mellan serotonin och dopamin. Det finns också så många olika faktorer som kan påverka balansen.

När det gäller serotonin har studier visat att vitamin D är viktigt för att kroppen ska kunna producera ämnet. Andra studier visar att kortisol, som vi utsöndrar vid stress, men också har förhöjda nivåer av varje morgon för att höja blodsockret, gör att nivåerna av serotonin minskar – och med mindre mängd serotonin ökar aktiviteten av GSK3, vilket gör oss mer alerta.

När det gäller dopamin så är en klassisk behandling av en psykos läkemedel som blockerar D2-receptorn, en av två huvudtyper av dopaminreceptorer. Det leder i sin tur till att Akt kan deaktivera GSK3 och en förbättrad klinisk bild för patienten.

Att litium har en balanserande roll i detta är ganska troligt då normala friska har höga nivåer av litium i just hjärnan, och att det är där man bibehåller nivåerna längst vid litiumbrist, är ett intressant tecken på dess betydelse för normal mental hälsa. Litium har förmodligen en viktig betydelse för att människor ska må bra rent mentalt.

Alla människor svänger ju i humöret och det är förmodligen små snabba skiften mellan serotonin och dopamin som ligger bakom. Litium är kanske det ”smörjmedel” som gör att vi inte fastnar i ett läge utan snabbt kommer tillbaka till ”normaltillståndet”. Vid patologisk dysfunktion i reaktionsvägarna för serotonin och dopamin, som ger en varaktig stimulerande eller starkt hämnade effekt på GSK3, krävs det mer kraftfulla läkemedel för att återställa den normala funktionen.

Frågan är hur dessa obalanser uppkommer. Det kan ju vara allt från genetiska faktorer till livsstilsfaktorer, såsom för mycket stress, som gör att de blir en obalans. Förutom kortisol är både adrenalin och noradrenalin kraftfulla ämne som vi har höga nivåer av vid stress, varav de två sistnämnda för övrigt bildas från dopamin. Både noradrenalin och adrenalin räknas också som signalsubstanser i hjärnan. När livsstilsfaktorerna normaliseras kan sedan balansen återställas, men det kan ta lång tid.

Histamin är en annan signalsubstans som kan ha betydelse. Förutom vid allergiska reaktioner kan man få i sig histamin via maten. Intressant är också att serotonin bildas från den essentiella aminosyran tryptofan och dopamin från aminosyran tyrosin som i sin tur bildas från den essentiella aminosyran fenylalanin, som för övrigt är ena delen av sötningsmedlet aspartam. Givetvis kan brister eller överskott i kosten av dessa aminosyror, eller problem med deras omvandling skapa problem.

Likaså kan orsaken vara brist på någon co-faktor, och då oftast mineralämne som vi får i oss genom det vi äter eller dricker. Vissa kan också behöva mer av dessa co-faktorer då de annars får en obalans. Miljögifter i form av tungmetaller eller andra ämnen kan också påverka detta. Hur och i vilken grad det påverkar vårt beteende eller andra processer i kroppen är fortfarande något forskningen bara börjat skrapa på ytan på. Ja, det mest hänger på något sätt ihop med vad vi äter.

(Figur som visar hur serotonin och dopamin påverkar GSK3 finns att se i den tryckta boken.) 

Referenser:

  1. Beaulieu JM, A role for Akt and glycogen synthase kinase-3 as integrators of dopamine and serotonin neurotransmission in mental health. J Psychiatry Neurosci 2012;37(1):7-16.
Standard

Litiumboken kapitel 6

En av de kanske viktigaste effekterna hos litium är att det minskar inflammationsgraden i kroppen. Här beskrivs bland annat den forskning som tyder på att ett extra tillskott på litium skulle kunna minska risken för hjärtkärlsjukdom. Likaså att det inte är kolesterol som är den stora ”boven” i dramat utan inflammation i kärlväggarna.

6. Inflammation, hjärtkärlsjukdom och litium

Inflammation är kroppens sätt att skydda sig mot främmande ämnen och vävnadsskador. Tillståndet är besläktat med infektion, men skillnaden är att vid en infektion finns det alltid en levande mikroorganism (virus, bakterie, svamp) som orsak. Båda tillstånden bekämpas av vårt immunsystem. När det gäller inflammationer så är det frågan om vårt medfödda immunsystem, medan det som tar hand om infektioner är det förvärvade immunsystemet. En infektion skapar dock ofta inflammation i olika vävnader.

De sjukdomar som i grunden är orsakade av inflammationer, och där något blir fel, är förmodligen fler än vad många tror. Hjärtinfarkt, stroke och därmed besläktade sjukdomar är alla i grunden orsakade av inflammation i kroppens blodkärl. Ofta orsakas inflammationen av att det kommer in LPS (lipopolysackarider) in i blodbanan. LPS är en del av cellväggen hos gramnegativa bakterier. Det kan ske via munhålan, och ett skadat tandkött, eller via tarmslemhinnan, om den är försvagad eller skadad.

När LPS passerat våra skyddsbarriärer och kommit in i blodbanan binds det till speciella receptorer som sitter på immunceller såsom monocyter och makrofager, vilka är en del av det medfödda immunförsvaret. Dessa celler skickar i sin tur ut olika typer av signalmolekyler (cytokiner) som drar till sig ännu fler immunceller som ska oskadliggöra LPS och transportera bort det ur kroppen. Det sker normalt genom att makrofagerna, som sitter i kärlväggarna ”plockar upp” LPS. Moncyter triggas av cytokiner att omvandlas till fler makrofager, eller dendritceller som också kan vara behjälpliga. Detta skapar en liten inflammation i kärlväggen som normalt snabbt läker ut.

Förutom LPS kan många andra skadliga eller främmande ämnen aktivera immuncellerna. En grupp av sådana ämnen går under benämningen AGE (Advanced Glucation Endproducts). Det får vi i oss via kosten och då främst stekt eller grillat kött eller fisk. AGE kan också bildas i oss själva vid mycket högt blodsocker under lite längre tid, och är förmodligen en av orsakerna till den högre incidensen av hjärtkärlsjukdomar hos diabetiker.

För att göra en lång historia kort så kan hela processen gå över styr om inte inflammationen stängs av eller om immunsystemet hela tiden triggas av LPS eller något annat kroppsfrämmande ämne såsom AGE. Det innebär att plack bildas i kärlväggen som sedan kan växa till sig och slutligen täppa till kärlet så att en infarkt uppstår. Dessa plack består bland annat av kolesterol. Processen kan ta många år då placken även kan minska i storlek då inflammationen avtar.

Andra mer diffusa åkommor som i grunden har en inflammatorisk komponent är muskelvärk och ont i lederna. Rematoid artrit (RA) är också en sådan sjukdom, men som drabbar lederna. Den är en så kallad autoimmun sjukdom då vårt eget immunsystem angriper den egna vävnaden. Ingen vet egentligen varför RA uppkommer.

Det finns också teorier om att det är små inflammationer i hjärnan som kan vara del av orsaken till allt från depression till huvudvärk. Hjärnan har sina egna immunceller som kallas mikroglia. De är en typ av makrofager och är den viktigaste delen av hjärnans immunförsvar. Mer om det under avsnittet om neurodegenerativa sjukdomar.

Det finns ca 200 publicerade vetenskapliga studier som behandlar litiums roll vid inflammation. De flesta av dem visar tydligt att litium kan minska inflammationsgraden.(ref 1-3) I en nyligen publicerad studie, 2014, av Hongquan Dong och medarbetare vid Najing Medical University i Kina, kunde man tydligt visa att litium minskade nivån av två vanliga cytokiner TNF-alfa och IL-6. Det gick till så att man i cellkulturer av mikroglia från råttor tillförde litium i olika doser. Därefter tillsatte man samma mängd LPS i de olika cellkulturerna. Resultaten visade att ju mer litium det fanns i cellkulturen desto lägre blev ökningen av TNF-alfa och IL-6. Utan litium utsöndrade 47 % av cellerna inflammationsmarkörerna men bara 14,9 % gjorde det vid den högsta nivån som var 3 mmol/l (21 mg/l).  Vid den lägsta nivån av litium i cellmediet, 0,3 mmol/l (2,1 mg/l), var det 39,3 % aktiva celler. (ref 4)

Man kunde också konstatera i studien att orsaken till resultaten var att litium aktiverade PI3K som sedan aktiverade Akt, som i sin tur hämmade GSK3. GSK3 aktiverar normalt en transkriptionsfaktor kallad FOXO1, som ser till att cytokinerna produceras. Att GSK3 är aktivt är alltså viktigt för att immunreaktionen ska sättas igång via att aktivera FOXO1. Litiums roll är att balansera processen genom att stimulera PI3K och därmed Akt, som i sin tur kan deaktivera GSK3. Sedan tidigare visste man att just GSK3 är mycket aktivt vid ett immunsvar, men att litium bromsar och balanserar immunsvaret är ganska nytt. För detta krävs givetvis en fungerande PI-reaktionsväg som producerar PIP3. Det spelar ju ingen roll hur aktivt PI3K är om det inte finns tillräckligt med PIP2, då enzymet omvandlar PIP2 till PIP3 så att sedan PDK1 kan fosforylera Akt, som i sin tur ska kunna hämma GSK3.

Ja, lite råttan på repet, som i alla reaktionsvägar i kroppen. Vad som avgör dess effektivitet är givetvis den svagaste länken. Och den kan vara olika hos olika personer beroende på nutritionsstatus och genuttryck. Men ett är klart, med lite mer litium i kroppen är förutsättningarna för att kunna dämpa inflammationen betydligt bättre.

Det här är bara ett exempel på hur komplicerat det hela är och varför man oftast inte får samma effekt hos olika människor när man tar ett läkemedel, kosttillskott eller födoämne som innehåller extra mycket av något vitamin eller mineral. Det är också därför man vid studier av enstaka ämnen på människor inte får alla att reagera på samma vis, trots att man i cellkulturer eller hos försöksdjur sett betydligt tydligare effekter.

Med den biokemiska kunskap vi nu har kring litium och dess effekter på inflammation är det inte så konstigt att man i epidemiologiska studier sett att förekomsten av hjärtinfarkt är lägre i områden som har mer litium i dricksvattnet. Nu är dock hjärtinfarkt en sjukdom som är beroende av många olika faktorer – allt från att inflammationen startar i kärlväggen tills vi får så stora plack att de täpper till kärlen så att själva infarkten uppstår. Men med dagens kunskap i beaktande säger all logik att en minskad inflammationsgrad skulle vara av värde för att minska risken. Och litium är ett ämne som hjälper till med det.

En intressant epidemiologisk studie, som visar på att litium skulle kunna ha en skyddande effekt mot hjärtinfarkt, gjordes i USA redan i slutet av 1960-talet av professor Voors.(ref 5) Där jämförde han dödstalen i hjärtinfarkt med mineralinnehållet i det kommunala dricksvattnet i de 99 största amerikanska städerna. Resultaten var häpnadsväckande. Det visade sig att man hade lägst dödstal i de 14 städer med högst nivå av både litium och kalcium – 310 st per 100 000 in-vånare mot 380 st med lägst nivå av ämnena. Detta i åldersgruppen 45-54 år, och 841 st mot 974 st i gruppen mellan 55 och 64 år. Det märkliga var att i de städer med högst nivå av litium, och knappt något kalcium i vattnet, var dödstalen högre. Samma sak gällde där det var högst nivå av kalcium, vilket tyder på att det var kombinationen av högt kalcium och litium som var bäst.

En annan intressant artikel kom 1978, av Earl B Dawson och medarbetare från University of Texas(ref 6), där man tittade på dödsfall i alla typer av kardiovaskulära sjukdomar och förekomst av en rad olika mineralämnen i dricksvattnet. Den visade att det tydligaste sambandet fanns mellan låg nivå av litium och hjärtinfarkt. Man kunde alltså där se samma sak som i Voors studie, men här syntes litiums positiva effekt ännu tydligare.

Under den här tiden var dock kolesterol det enda man pratade om när det gäller hjärtinfarkt. Enorma satsningar gjordes också av läkemedelsbolag och samhälle i övrigt för att bekämpa det man trodde var sjukdomens enda orsak, dvs förhöjt kolesterol. Forskarvärlden försökte därför ta fram läkemedel och metoder att minska mängden kolesterol istället för att se på andra faktorer. Idag vet vi som beskrivits ovan att det inte är så enkelt och att inflammation är grundorsaken. Litiums antiinflammatoriska effekt gör därför ämnet mycket intressant när det gäller prevention mot hjärtkärlsjukdomar.

Idag äter en stor del av svenskarna antiinflammatoriska läkemedel för att försöka minska inflammationsgraden i kroppen. En vanlig terapi för att minska risken för återfall hos hjärtinfarktpatienter är också lågdos av Magnecyl (acetylsalisylsyra), just för att just minska inflammationsgraden.

Trots att många av de studier som gjorts på litium och antiinflammation har använt sig av ganska höga doser är det inte helt otroligt att ett litet dagligt tillskott av mikrodoser litium skulle kunna ha effekt på att sänka inflammationsgraden i kroppen. Lågintensiv inflammation är för övrigt något som karakteriserar hög ålder. (ref 7)  

Sudhanshu Agrawal och medarbetare från University of California, Irvin publicerade en intressant studie 2013 där man tittat på litiums roll när det gäller lågintensiv inflammation. De hade studerat olika inflammationsmarkörer som skickas ut från dendritceller. Det visade sig att litium kan minska inflammationsgraden via två olika mekanismer beroende på ifall dendritcellerna var unga eller gamla. (ref 8)

Lite kuriosa i sammanhanget är att den kanadensiske läkaren J. C. William redan på 1930-talet behandlade patienter med bland annat litiumsalicylsyra för att bota ledsäcksininflammation.

Referenser

  1. Jope R et al, Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK3): Inflammation, Disease, and Therapeutics. Neurochem Res. 2007:32 (4-5): 577-595
  2. De Sarno P et al, Lithium Prevents and Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, J Immunol. 2008 July; 181 (1): 338-345
  3. Rowse A et al, Lithium Controls Central Nervous System Autoimmunity through Modulation of INF-ɣ Signaling. PLOS, dec 2012
  4. Hongquan Dong et al, Lithium ameliorates lipopolysaccharide-induced microglial activation via inhibition of toll-like receptor 4 expression by activating the PI3K/Akt/FoxO1 pathway. Journal of Neuroinflammation 2014, 11:140
  5. Voors AW, Lithium content of drinking water and ischemic heart disease. N Engl J Med.1969 Nov 13;281(20):1132-3.
  6. Dawson EB et al, Relationship of metal metabolism to vascular disease mortality in Texas. The American Journal of Clinical Nutrition, July 1978; 31:188-1197
  7. Agrawal A et al, Dendritic Cells in Human Aging, Exp. Gerontol. 2007 May: 42(5): 421-426
  8. Agrawal S et al, Dendritic cells from the elderly display an intrinsic defect in the production of IL-10 in response to lithium chloride. Exp Gerontol. 2013 Nov;48(11):1285-92
Standard

Litiumboken kapitel 5

Kommande kapitel beskriver olika sjukdomstillstånd där modern forskning visat att litium kan ha betydelse för att förebygga, lindra eller bota. Betydligt mer forskning behövs dock kring detta. I kapitel 5 beskrivs hur litium kan påverka blodsocker och därmed diabetes.

5. Diabetes och litium

Sedan slutet av 1800-talet har man vetat att det är peptidhormonet insulin som är det ämne som styr upptaget av glukos i kroppen. Insulin som läkemedel mot sockersjuka lanserades för övrigt redan i början av 1920-talet då man lärt sig extrahera det från hundars bukspottkörtlar i större skala. Att insulin var det hormon som påverkade cellernas upptag av glukos var helt klart, men vilka andra ämnen, såsom receptorer och enzymer, som krävdes för att hela processen skulle fungera visste man inte då.

Sedan dess har bilden klarnat betydligt. Ett av de viktiga stegen när det gäller glukosupptag är som tidigare beskrivits omvandlingen av glukos till glykogen inne i cellerna med hjälp av enzymet glykogensyntas. En av insulinets uppgifter är att hämma GSK3 så att glykogensyntas aktiveras, som tidigare beskrevs. Till sin hjälp har insulinet litium, som både kan ha en direkt och indirekt hämmande effekt på GSK3 även utan insulin.

Trots att man i många år känt till litiums hämmande effekt på GSK3, och att det på så vis indirekt stimulerar glykogensyntas, och därmed har en blodsockerstabiliserande effekt, finns det väldigt få kliniska studier gjorda kring detta. Orsakerna kan vara flera, men en är säkerligen att litium bara använts inom medicinen som psykofarmaka de senaste dryga 60 åren. Att litium skulle kunna ha andra effekter i helt andra doser än vid t ex behandling av bipolär sjukdom eller schizofreni är inte något som passar in i det sätt man tänker inom skolmedicinen. Den biokemiska forskning som bedrivits är också något så avlägset från klinisk praxis hos diabetesläkare att få kommit på idén att använda litium vid behandling av diabetes. Och skulle någon försöka sig på detta tvärvetenskapliga tänk, och vilja göra en studie på människor, skulle den säkert få problem av medicinetiska kommittéer med hänvisning till den gängse användningen av litium.

Det finns dock några studier gjorda både på människor och djur när det gäller litium och diabetes. De två första kom redan 1983 och publicerades samtidigt. De hade huvudtiteln; ”Insulin-like effect of lithium ion on isolated rat adiopocytes, och del 1 behandlade; ”Specific activation of glycogen synthase” och del 2; ”Stimulation of glycogenesis beyond glucose transport.” (ref 1) Adipocyter är för övrigt fettceller. Bägge studierna kom från Kang Cheng och medarbetare vid University of Virginia. De hade gått vidare med sin biokemiska forskning kring GSK3 som tidigare beskrivits. Studierna visade tydligt hur litium hade insulinliknande effekter när det gällde omvandling av glukos till glykogen. Deras studier var dock gjorda på råttor.

Det dröjde fram till 1989 innan nästa vetenskapliga artikel publicerades i ämnet. Det var Luciano Rosetti från Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York som undersökte blodsocker hos råttor som hade diabetes. Om resultatet från studien skrev författaren: “Our results demonstrated the ability of lithium ions to completely restore insulin sensitivity to normal in diabetic rats.” Han ansåg också att studien visade på att litium förmodligen skulle kunna motverka de problem med glukoslagring som finns hos människor med typ 2 diabetes.(ref 2)

Men först 7 år senare, 1996, kom den första, och hittills enda studien, på människor. Den gjordes av Min Hu och medarbetare från Hunan Medical University i Kina.(ref 3) Samma år, innan humanstudien, publicerade de också två studier på hamstrar där man hade ”botat” diabetes med litium. (ref 4-5) Resultatet från studien gjord på människor gav samma resultat som de tidigare på råttor och hamstrar – fasteblodsockret sjönk när man tillförde litium.

Hus studie var dock en liten pilotstudie med bara 38 patienter. Av dem var 33 inte beroende av insulininjektioner, medan 5 var det. Patienterna delades in i tre grupper. Grupp 1 behandlades bara med diet, grupp 2 med tablettläkemedel mot diabetes och grupp 3 var de fem som fick injicera insulin. Sedan mätte man fasteblodsockret och blodsockret en timme efter måltid. Först bara med den gängse terapin och sedan efter att man också låtit dem få litium under en kortare tid. Deras slutsats var: “These data suggest that combined with other therapy, lithium could improve glucose metabolism in most patients with diabetes.”

Efter dessa studier har det inte kommit några fler som behandlar ämnet. Det finns dock en ”case report” från 2006 där en man, som sedan 6 veckor slutat med sin litiumterapi, kom till akutmottagningen med ketoacidos, ett tecken på obehandlad diabetes. Behandlande läkare spekulerar i sin rapport att orsaken till att patienten fått diabetes efter det att litiumbehandlingen avslutats kunde vara att litium ”maskerat” mannens diabetes, som troligen funnits där sedan flera år tillbaka.

Återigen kan man fråga sig varför inte mer forskning gjorts på området. Och åter blir en del av svaret att det inte finns några pengar att tjäna på att behandla patienter med ett så relativt billigt och icke patenterbart ämne som litium. All forskning som hittills finns tyder dock på att litium kan stabilisera blodsockret hos diabetiker. Mycket forskning återstår dock innan man kan fastställa vilka som bör behandlas och vilka doser som behövs för att få bästa effekt.

Lite kuriosa kring diabetes och litium är att det finns studier på flera olika naturläkemedel som kan förbättra glukosupptaget hos diabetiker och därmed sänka blodsockernivån. Ett av dessa är extrakt av gojibär.(ref 6) Kinesiska forskare gjorde 2009 en studie på ett extrakt som de gav till möss där man inducerat diabetes. Normalt hade mössen ca 5 mmol/l i fasteblodsocker, dvs samma nivå som vi människor, och de med diabetes ca 15 mmol/l. Då man gav gojiextraktet sjönk fasteblodsockret efter 28 dagars behandling till normala nivåer hos den grupp möss som fick högst dos. Till saken hör att gojibär ofta innehåller hög nivå av litium, vilket kan vara en bidragande orsak till deras resultat. Litiums effekter var dock något de inte kände till utan de trodde att det var den polysackarid som extraktet huvudsakligen bestod av som gav effekterna på blodsockret. Effekten skulle i och för sig också kunna bero på att polysackariden, eller att något annat ämne i extraktet, hämmade GSK3. Forskarna spekulerade dock inte i mekanismerna bakom resultatet utan nöjde sig med att konstatera att blodsockret stabiliserade sig.

Nu i november 2014 kom också en studie på människor med typ 2 diabetes. Där hade man delat in 67 patienter i två grupper, varav den ena fick extrakt från gojibär. Intressant var att de som fick extraktet både sänkte sitt blodsocker och höljde det goda HDL-kolesterolet. (ref 7)

Vill man spekulera kring litiums roll hos friska icke diabetiker så kan det vara så att litium hela tiden delvis inhiberar GSK3 så att en viss aktivitet av glykogen-syntas finns i cellerna. Vid högt blodsocker som efter en måltid räcker dock inte litiums ”bakgrundseffekt” utan då tar insulin över och deaktiverar GSK3 helt. Man har också sett i laboratorieexperiment att mycket höga nivåer av litium helt deaktiverar GSK3. Skulle vi konstant ha så mycket litium i cellerna riskerar vi att få så lågt blodsocker att vi dör. Mycket höga nivåer av litium ger också som tidigare nämnts en rad olika biverkningar. Men hos diabetiker som har insulinresistens eller inte kan producera insulin kan kanske litium i måttliga doser ha en viktig betydelse för att hjälpa till att sänka blodsockret.

Intressant i sammanhanget är att också zink kan hämma GSK3 och därmed förbättra glukosupptaget i cellerna. Ronit Ilouz och medarbetare vid Sackler Institute of Molecular Medicine, vid Tel Aviv University, Israel, visade det i en artikel 2002. Förmodligen är det en liknande mekanism som för litium, dvs att magnesium byts ut och att GSK3 därmed blir inaktivt. (ref 8)

  1. Cheng K et al, ‘Insulin-like’ effects of lithium ion on isolated rat adipocytes. Mol Cell Biochem. 1983;56(2):177-89.
  2. Rossetti L, Normalization of insulin sensitivity with lithium in diabetic rats. 1989 May;38(5):648-52
  3. Hu M et al , Assisting effects of lithium on hypoglycemic treatment in patients with diabetes. Biol Trace Elem Res.1997 Oct-Nov;60(1-2):131-7
  4. Hu M et al, Preliminary observation on the metabolism in spontaneous hereditary diabetic Chinese hamster. Chin Med J (Engl).1997 Sep;110(9):711-4
  5. Hu M et al, Effects of lithium deficiency in some insulin-sensitive tissues of diabetic Chinese hamsters. Biol Trace Elem Res.1997 Jul-Aug;58(1-2):91-102
  6. Longjun Jing et al, Evaluation of Hypoglycemic Activity of the Polysaccharides Extracted from Lycium Barbarum. Afr. J. Trad. CAM (2009) 6 (4): 579 – 584
  7. Cai H et al, Practical Application of Antidiabetic Efficacy of Lycium barbarum Polysaccharide in Patients with Type 2 Diabetes. Med Chem.2014 Nov 10
  8. Ilouz R et al, Inhibition of glycogen synthase kinase-3beta by bivalent zinc ions: insight into the insulin-mimetic action of zinc. Biochem Biophys Res Commun.2002 Jul 5;295(1):102-6
Standard

Litiumboken kapitel 4

Här beskrivs hur litium påverkar olika biokemiska processer genom att hämma vissa enzym. Det är främst frågan om GSK3 och IMPase. Här får du veta lite om historiken kring hur de upptäckes och fungerar på molekylnivå. Längre fram i boken får du veta mer om vilka implikationer det har på hälsa och sjukdom.

4. Litiums verkningsmekanismer

På 1 970- och 1980-talet, samtidigt som man gjorde en del experiment med djur och litium, arbetade flera forskargrupper med att studera olika enzymer och vad som gjorde att de var aktiva eller inte.

Enzymer är de ”katalysatorer” som kroppen använder för att dess kemiska reaktioner ska kunna fungera snabbt och effektivt. De består av aminosyrakedjor och är således proteiner, och som alla proteiner produceras de via våra gener. När och hur mycket av de olika enzymerna som bildas beror på ”genuttrycket”, dvs om en gen är aktiv eller inte. Det i sin tur är ett mycket komplicerat samspel mellan olika receptorer, speciella enzymer, fosfatgrupper och metylgrupper. Fosfatgrupper och metylgrupper är små enkla molekyler bestående av fosfor och syre (PO43-) respektive kol och väte (-CH3), och är viktiga beståndsdelar i många organiska molekyler. När, var och hur de binds har en avgörande betydelse för hur olika kemiska reaktioner fungerar i kroppen. Och när det gäller enzymer, om de är aktiva eller inte.

Vissa vitaminer och mineralämnen som vi får i oss via kosten har också en viktig betydelse för hur bra olika enzymer fungerar, då de utgör såkallade co-faktorer. Dessa finns där hela tiden bundna till enzymerna om kroppen har tillräckligt av dem. Har vi brister så fungerar helt enkelt enzymerna sämre. Fosfatgrupperna fungerar mer som en snabb switch som sätter på eller stänger av dem. Längre fram i texten ska vi se hur litium kan påverkar hur vissa av ”fosfatswitcharna” fungerar, men också att litium kan påverka co-faktorer.

Mycket av den biokemiska forskningens stora utmaning är att försöka beskriva hur de processer, även kallade reaktionsvägar, där olika enzymer är inblandade hänger ihop. Detta för att kunna förstå livets grunder.

Trots att vi redan vet en hel del så är fortfarande mycket okänt. Det som bland annat komplicerar bilden än mer är hur de mutationer som finns i generna hos olika människor, dvs små förändringar i generna, kan påverka hur effektiva enzymerna är, och därmed processerna. Mutationer kan göra att vissa enzymer får en lite annan struktur. Det är lite som att ha fel bit på skruvdragaren, skruven fäster till slut men det kan ta längre tid och är inte lika enkelt.

När allt är så komplext kan man förundras över att de flesta processer i kroppen fungera så bra som det gör. Men det är egentligen inte konstigt då vi har mer än en miljard år av evolution att tacka för det. Det som inte fungerade försvann och det som fungerade fortsatte att leva och kunde fortplanta sig. Då fanns det ingen som funderade på varför, men idag försöker vi på några decennier utforska och förklara det naturen skapat sedan livets begynnelse.

Glykogensyntas och GSK3

Det var i början på 1950-talet som Eugene P. Kennedy först beskrev att enzymer kan göra så att fosfatgrupper binds till andra enzymer, så kallad fosforylering. Vilken betydelse det hade visste man inte då, men under 1970-talet stod det klart att fosforylering var naturens sätt att snabbt reglera aktiviteten hos enzymer. Vid fosforylering kunde enzymerna bli antigen aktiva eller inaktiva.  Ett enzym man studerat ingående under 1970-talet var glykogensyntas – det enzym som gör att glukos kan bilda glykogen. När glykogensyntas är aktivt kan glukosen (slutprodukt från socker och stärkelse som vi äter) lagras i muskel- och leverceller, så det sedan kan användas för att snabbt täcka cellens energibehov. Processen är livsviktig för cellerna så den glukos som tas upp av cellerna med hjälp av insulin ”oskadliggörs”. Vid för hög nivå kan nämligen glukosen ospecifikt binda till strukturer i cellerna och skada dem. För mycket glukos i cellerna gör också att inte mer kan tas upp från blodbanorna. Det gör då att vi får skadligt högt blodsocker och i slutändan diabetes.

I slutet av 1970-talet gjordes så en helt ny upptäckt relaterad till glykogensyntas och reglering av dess aktivitet av en forskargrupp bestående av Noor Embi, Dennis Rylatt och Philip Cohen vid universitetet i Dundee i Skottland.(ref 1) Man kände redan till två andra kinaser (samlingsnamn på enzymer som kan fosforylera andra enzymer) som kunde fosforylera glykogensyntas så att det inte fungerade så bra. Ett av dessa var PKA (cAMP-dependent protein kinase) som med hjälp av adrenalin (epinephrin) kunde hämma glykogensyntas, vilket upptäcktes 1969. Adrenalin utsöndras vid ilska, psykisk stress eller hårt muskelarbete då det kan krävas extra mycket glukos, varför en snabb hämning av glykogensyntas är viktig. Glykogensyntas funktion är ju att lagra glukos.

Fem år senare hittades så ett nytt kinas som man trodde kunde fosforylera glykogensyntas. Man kallade det för Glykogensyntaskinas-2. Det visade sig dock några år senare att det var en form av PhK (Phosphorylase kinase), vilket har en funktion när glykogen omvandlas tillbaka till glukos. Det enzymet var dock känt redan på 1950-talet. Ibland blir det faktiskt fel då biokemisk forskning är ett mycket komplicerat område.

Det forskargruppen i Dundee nu hittat var ett tredje kinas som kunde göra samma sak som PKA, dvs hämma glykogensyntas. Man döpte det nya till glykogensyntaskinas-3, eller GSK3. När GSK3 var aktivt kunde inte glykogensyntas fungera eftersom det blev inaktivt när GSK3 band en fosfatgrupp till det.

För att göra en lång historia kort visade det sig sedermera att insulin var det viktigaste ämnet som triggade igång processer som gjorde att GSK3 blev inaktivt. Vid förhöjd nivå av insulin blev alltså glykogensyntas aktivt igen och kunde se till att glukos inne i cellen bildade glykogen.

Sedan Dundeeforskarnas upptäckt av GSK3 har det nu gått 34 år och idag vet vi betydligt mer kring dess förekomst och hur det fungerar. Man har kunnat konstatera att enzymet finns i två olika varianter GSK3-alfa och GSK3-beta. De kodas också från två olika gener hos alla högre stående djur. GSK3 räknas för övrigt som ett för livet grundläggande enzyme, då det normalt alltid är aktivt och finns närvarande i alla celler hos allt levande från växter, svampar och amöbor till människan. Dess funktion har förmodligen bevarats genom evolutionen, men också förfinats, då det är så viktigt för allt liv.

Det har publicerats flera översiktsartiklar kring GSK3 genom åren, och alla med lite ny information. En av de senaste kom i maj 2014 där man diskuterar GSK3:s roll både för att utveckla och bota cancer.(ref 2) Mer om det längre fram.

GSK3 och litium

Det är nu litium kommer in i bilden. Studier har nämligen visat att litium också kan hämma GSK3. Den första som beskrev det var Vuc Stambolic och medarbetare vid Ontario Cancer Institute i Toronto, Kanada, 1996.(ref 3) Men egentligen fanns det en studie redan från 1983 av Kang Cheng och medarbetare från University of Virginia i USA som visade att litium kunde aktivera glykogensyntas. Hur det gick till visste man inte, och man kopplade det inte heller direkt till en hämning av GSK3, utan spekulerade i att det kunde bero på att litium stimulerade något fosfatas eller inhiberade något kinas som specifikt verkade på glykogensyntas. Det Stambolic gjorde 13 år senare var alltså att visa att det var kinaset GSK3 som litium hämmade så att glykogensyntas därmed blev aktivt.

Vad vi också vet idag är att litium utövar en av sina hämmande effekter på GSK3 genom att konkurrera ut magnesium, vilket är den co-faktor som krävs för att GSK3 ska fungera. Det var något man kom på först i slutet av 1990-talet. Egentligen krävs tre magnesiumjoner som alla binder lite olika hårt till enzymet. Vad litium gör är att i första hand ersätta den magnesiumjon som har lägst bindningsstyrka. Magnesium är för övrigt ett ämne som många olika enzymer har som co-faktor, men det är bara GSK3 och IMPase (Inositol monophosphatase) som man idag vet att litium kan påverka (se nästa kapitel).(ref 4)

Det forskas också mycket kring att få fram specifika molekyler som kan hämma GSK3 och därmed lindra eller bota vissa sjukdomar. Att forska på litium är inte lika intressant då det är ett ämne som finns överallt och därför i sig inte går att patentera i sig. Det man kan patentera är dock vissa beredningar med litium, vilket inte är lika intressant då det lätt går att kringgå.

GSK3 finns som sagt i alla celler och har lite olika funktion beroende på i vilken celltyp det är, men också ifall det är GSK3-alfa eller GSK3-beta. Detta trots att de bägge enzymerna är mycket lika strukturellt och har samma grundfunktion när det gäller fosforylering av aminosyrorna serin och treonin på andra enzymer. Det finns dock skillnader i aminosyrasekvensen i ändorna på de olika GSK3-varianterna. Vid försök på möss där man ”tystat” GSK3-beta-genen visar det sig att musembryona dör, men om man gör samma sak med GSK-alfa föder musmamman levande ungar. Dessa har dock en nedsatt glukostolerans, och hos färdigutvecklade individer har man sett att de olika varianterna av GSK3 har lite olika enzymer de fosforylerar i hjärnan, där en del hämmas och andra aktiveras. Detta kanske också gäller i annan vävnad, men man vet inte helt säkert.

Att GSK3 har visat sig ha viktiga funktioner under differentiering och celltillväxt under just fosterstadier kan bland annat bero på att 20 av de minst 44 proteiner det påverkar är transkriptionsfaktorer, dvs ämnen som styr vilka gener som ska vara på eller av.

Vad man vet idag är att litiums hämnade effekt på GSK3 har betydelse för många av de vanligt förekommande sjukdomarna vi ser. Det är exempelvis hjärtkärlsjukdomar, typ 2 diabetes, neurodegenerativa sjukdomar (ex. Alzheimers, Parkinsons, MS, ALS) och olika former av cancer, däribland de vanligaste såsom prostata-, bröst- och tarmcancer. Likaså att ett tillskott på litium ger ökat mentalt välmående och minskar inflammationsgraden i kroppen samt att vårt immunsystem fungerar optimalt. Och sist men inte minst att det förlänger livet. Förmodligen är det litiums effekt på GSK3 som har störst betydelse för detta, men effekten på ITPase spela också in i bilden.

Söker man i databaser på GSK3 så hittar man över 7 600 vetenskapliga artiklar som belyser enzymet och dess betydelse sedan Embi och medarbetare beskrev det första gången. De senaste 4 åren har det publicerats drygt 2 000 artiklar där GSK3 finns med. Mycket är dock fortfarande oklart och det kommer hela tiden nya forskningsrapporter som både förtydligar och komplicerar bilden ännu mer.

För många processer är det dock viktigt att GSK3 är aktivt. Det gäller bland annat för ett normalt immunsvar. Men det är minst lika viktigt att GSK3 kan deaktiveras för att immunsvaret ska stängas av när ”faran är över”. Och i muskelceller är det hela tiden ett skifte mellan aktivt och inaktivt GSK3, så att glykogenkinas kan vara aktivt och bilda glykogen eller inaktivt då vi behöver glukos.

Den viktigaste mekanismen för att deaktivera GSK3 är fosforylering av ett kinas som kallas Akt, (tidigare PKB, Proteinkinas B). Det har en avgörande nyckelroll. Det intressanta är att litium också kan göra så att Akt både blir mer eller mindre aktivt via två olika mekanismer. Sen finns det också flera fosfataser som kan aktivera GSK3 genom att de kan ta bort fosfatgrupper som Akt satt dit och ett kinas som kan se till så att GSK3 blir ännu aktivare. Ja, det är ganska komplext!

Det tar tid med forskning, men nu finns det många bevis på att litium kan påverka GSK3:s aktivitet i allt levande – litium ett av de ämnen som tillsammans med väte och helium, bildades först under ”big bang” då universum skapades. Ett ämne som av myndigheterna inte anser nödvändigt för oss människor!

Litium, IMPase och inositol

Det finns en annan viktig verkningsmekanism för litium som man känt till i drygt 40 år. Det är att litium hämmar enzymet IMPase, som har en viktig funktion vid omsättningen av inositol i cellerna.

Inositol är en ringformad sexvärd alkohol med 6 kolatomer och följaktligen 6 OH-grupper. Det utgör grundsubstans för en rad viktiga föreningar då OH-grupperna byts ut mot fosfatgrupper. Maximalt kan det finnas 6 fosfatgrupper bundna till grundstrukturen. Det ämnet heter då fytinsyra, något vi bland annat får i oss via sädesslag. Fytinsyra är också en effektiv bindare av järn, kalcium och magnesium, vilket gör att kroppen har svårt att ta upp dessa mineralämnen om inte fytinsyran först bryts ner. Det är något som för övrigt sker med hjälp av enzymet fytas som bland annat finns hos mjölksyrebakterier.

IMPase är ett fosfatas, dvs det tar bort en fosfatgrupp från andra molekyler. Det finns en rad olika enzymer, både kinaser och fosfataser som är verksamma för att koppla på och ta bort fosfatgrupper från inositols ringstruktur. Vissa av de föreningar som då bildas har viktiga funktioner för cellens funktion och överlevnad. En sådan är PIP3 (phosphatidylinosytoltriphosphat), som har fyra fosfatgrupper, men där en av grupperna är kopplad till två fettsyrakedjor (därav trifosfat). Det är en viktig cellmedierad signalsubstans och ingår i den så kallade PI-reaktionsvägen (Phosphatydylinositol pathway) som i slutändan aktiverar enzymet Akt.

Ett mycket viktig enzym i sammanhanget är PI3K (fosfatidylinositol-3-kinas) som egentligen är ett samlingsnamn på besläktade enzymer som kan se till så att en fosfatgrupp kan bindas till den så kallade trepositionen på inositolringen. Det är när PI3K är aktivt som Akt kan aktiveras och som tidigare nämnts deaktivera GSK3 genom att binda in en fosfatgrupp. Det var den amerikanske professorn Lewis C. Cantley vid Harward Medical School och medarbetare som 1989 publicerade de första vetenskapliga studierna kring PI3K och dess verkningsmekanismer.(ref 5) Det har sedan dess visat sig vara en mycket viktig pusselbit kring många av de grundläggande processerna i kroppen som berör celltillväxt, celldifferentiering och livslängd på celler.

Litium hämmar alltså IMPase, och ju högre nivå det finns av inositol desto effektivare. Det har också visat sig att personer med bipolär sjukdom har extra höga nivåer av inositol vilket tyder på att IMPase är mycket aktivt. Vid behandling med litium minskar då nivån av inositol i cellerna. Men vid normal nivå av inositol hämmar litium inte IMPase lika bra, varför man inte får samma effekt av litium hos friska individer, något som givetvis inte heller behövs. Det är alltså personer med förhöjda nivåer av inositol som i första hand har glädje av de effekter litium har på ITPase. Mycket är dock fortfarande oklart kring detta.

Det som gör det komplicerat är att Akt bara aktiveras via PIP3 genom att kinaset PDK1, som gör att PIP3 kan ”donera” en fosfatgrupp till Akt. Men då PIP3 bildas i PI-reaktionsvägen från inositol betyder det att litiums hämmande effekt på IMPase gör att det bildas mindre PIP3 och därmed mindre aktivt Akt. Med andra ord så motverkar litium sig själv när det gäller att hämma GSK3. Det gäller i första hand de som har en förhöjd nivå av inositol där effekterna av litium är störst.

Nu har man dock upptäckt att Akt kan aktiveras via en annan reaktionsväg än PI-vägen, och den reaktionsvägen stimuleras av litium. Man har också nyligen sett att litium kan minska genuttrycket för GSK3 och därmed produktionen av enzymet.(ref 6)

Litium kan faktiskt hämma GSK3 på tre olika sätt. Dels direkt genom att tränga bort magnesium från GSK3, men också genom att aktivera enzymet Akt och så genom att minska genuttrycket för GSK3. Den negativa effekten som litium har i PI-reaktionsvägen genom att hämma IMPase verkar alltså inte i normala fall påverka litiums hämmande effekt på GSK3. Förmodligen har litiums påverkan på Akt större betydelse för deaktivering av GSK3 än den direkta påverkan via litium då det krävs ganska höga nivåer av litium för att tränga bort magnesium. Hur det verkligen förhåller sig kan också vara beroende på nivån av magnesium i cellen och vilka celler det gäller.

Flera olika ämnen kan också ha samma effekt. Exempelvis kan ett annat humörstabiliserande läkemedel såsom valporat också minska mängden PIP3 i det centrala nervsystemet, då genom att hämma ett annat enzym (myoinositol-3-phosphatasesynthase) i PI-reaktionsvägen. Både litium och valporat minskar alltså mängden PIP3 och därmed mängden aktiverat Akt som kan deaktivera GSK3. Den som forskat mycket på detta område är Loretta Hallcher och William Sherman vid Washington School of Medicin i St. Louis, USA, som beskrev detta 1980.(ref 7) Men att litium minskade mängden inositol i hjärnceller visste man faktiskt redan 1971. Mekanismerna bakom detta och vilka kliniska implikationer det kan ha har engagerat många forskare sedan dess.

Idag finns det som sagt också en rad olika syntetiska GSK3-hämmare som man testar som läkemedel mot olika sjukdomar. Problemet är att man oftast får en för kraftig eller för svag effekt av dessa, och att det sker i alla celler i kroppen. Likaså finns det ämnen i vår kost, förutom litium, som kan påverka GSK3, vilket tas upp längre fram i texten. Effekten av vissa matvaror eller naturmedel beror förmodligen på att både kända och okända ämnen påverkar olika enzymer.

Det hela låter väldigt komplicerat, men det är inget mot vad det egentligen är.  Allt levande består av ett mycket komplext samspel mellan 1000-tals olika ämnen där brist eller överskott på vissa av dem kan ha mer eller mindre effekt på vårt välmående och vår hälsa. Ibland kan olika ämnen ha samma effekt, men de har lite olika verkningsmekanismer. Det är som ett löpande band där man ska producera en produkt. Alla steg utefter bandet måste fungera om produkten ska kunna produceras med rätt kvalitet. Arbetarna utefter bandet är som enzymerna i kroppen och de komponenter som behövs för att bygga produkten är de olika kemiska föreningar som skall reagera med varandra. Är någon av personerna vid det löpande bandet sjuk eller arbetar långsammare än övriga produceras kanske inga produkter alls, eller så produceras felaktiga eller färre produkter. Samma sak gäller om det är brist på någon komponent. I människokroppen finns det hundratals olika ”löpande band” som skall samverka för att vi ska må bra. De ämnen vi behöver för att kroppen ska fungera måste vi antigen få i oss via kosten eller så måste de produceras via våra gener. När det gäller ”arbetarna”, dvs enzymerna, krävs att det att de produceras i rätt mängd från cellernas gener, men också att vi bland annat får i oss mineralämnen via kosten som kan agera som co-faktorer (verktyg) åt enzymerna.

Det intressanta är hur störningar i enzymernas aktivitet påverkar hälsa och sjukdom, och hur vi binder samman den biokemiska forskningen på molekylnivå till hur vi mår. Problemet är att det är mycket svårt eller nära nog omöjligt att göra studier som bevisar kopplingarna i klinisk praxis. Detta för att man inte kan genomföra studier på människan under så pass kontrollerade former som behövs. Och om man skulle försöka skulle studieupplägget säkerligen vara fullständigt oetiskt.  Här gäller det istället att med logisk slutledning samman-ställa resultat från olika typer av studier och sedan dra slutsatser. Den etablerade forskningsparadigmen där ett plus ett alltid skall bli två går inte att använda om man skall kombinera biokemisk forskning med studier där vi ser hur människor mår som levt under olika mer eller mindre standardiserade betingelser. Man måste hitta på sätt att utvärdera resultat där man kombinerar olika typer av studier från olika discipliner inom den naturvetenskapliga forskningen.

Man kan dock konstatera att det finns studier som visar att personer med bipolär sjukdom har en högre sjuklighet i hjärtkärlsjukdomar och hormonella sjukdomar, samt högre inflammationsgrad i kroppen. Många av dessa besvär minskar med litiumbehandling på samma sätt som man ser att ”friska” människor, som på naturlig väg får ett litet extra tillskott på litium, drabbas mindre av dessa åkommor, förutom att de också har en bättre mental hälsa. Lite märkligt kan tyckas då det är frågan om helt olika nivåer av litium, men en gungbräda är i balans om det finns lika stor massa på var sida oavsett hur mycket det är. Vid psykisk sjukdom har vi bevisligen någon form av grav obalans och då kan det behövas mycket litium för att återfå den.

Balansering av olika rektionsvägar med litium

Människans celler har många olika så kallade reaktionsvägar, dvs när ett ämne påverkar ett annat som påverkar ett tredje och så vidare. Det som gör det så komplicerat är att de här olika reaktionsvägarna kan gå in i varandra så att en reaktionsväg påverkar en annan. När det gäller IMPase så är ju det en del i PI-reaktionsvägen vilket i slutändan leder till att vi får en aktivering av kinaset Akt som sedan kan hämma kinaset GSK3.

En viktig del i PI-reaktionsvägen är enzymet PI3K, det gör att PIP2 blir till PIP3. Som nämnts tidigare är det ju PIP3 som aktiverar Akt genom att kinaset PDK1 (även kallat PDKP1 för att inte förväxlas med Pyruvat Dehydrogenas Kinas) ser till så att en fosfatgrupp från PIP3 binds till Akt.

Nu är det dock så att det finns ett fosfatas, alltså ett enzym som kan ”plocka bort” fosfatgrupper, som heter PTEN. Det kan motverka PI3K genom att ta bort den fosfatgrupp från PIP3 så att PDK1 då inte kan fosforylera Akt. Med andra ord så kan GSK3 aktivitet stimuleras både via PTEN och genom att litium hämmar IMPase. (ref 8)

För att göra det ännu mer komplicerat så finns det också andra reaktionsvägar som kan påverka GSK3. Det är mTOR-reaktionsvägarna. mTOR är ett protein som bildar komplex med flera andra proteiner. Beroende med vilka har man identifierat två olika komplex, mTORC1 och mTORC2. De olika mTOR-komplexen kan hämma GSK3 via två olika reaktionsvägar.(ref 9)

Grunden till många sjukdomar är att olika reaktionsvägar där GSK3 är inblandat antigen är för aktiva eller blockerade. Orsaken till störningar i reaktionsvägarna kan bero på många olika saker. Det är dock beroende på vad vi äter och våra gener, dvs om vi får i oss alla de ämnen som behövs för att dessa reaktionsvägar ska fungera samt att våra gener kan koda för de olika protein (enzymer och strukturella proteiner) som krävs.

Många av de läkemedel vi har idag påverkar olika reaktionsvägar i cellerna och kan justera dessa så symptomen försvinner. Det är dock lite som att ”skjuta mygg med kanon”, varför man ofta har olika former av biverkningar med läkemedel. Olika naturläkemedel och huskurer kan också justera balansen i störda reaktionsvägar. De ger oftast inte så kraftiga effekter, och problemet är att man inte alltid vet vad det är som ger effekten. Man kan också må extra bra av vissa matvaror, men ibland också få en överkänslighetsreaktion. Idag är fokus mycket på gluten eller laktos, men det finns givetvis många andra orsaker till att vissa livsmedel påverkar oss negativt.

Med dagens kosthållning är det lätt att få brister eller obalanser. När kroppen utsätts för olika påfrestningar som stress, skador och infektioner måste också vissa av reaktionsvägarna vara mer eller kanske mindre aktiva för att kroppen ska komma i balans igen. Miljögifter vi har i vår omgivning kan också blockera vissa av reaktionsvägarna så att obalanser uppstår. Våra organ i kroppen kan säkerligen reagera olika på både dålig näringsstatus och miljögifter.

På något vis verkar det som om litium hos friska människor har effekten av en stötdämpare som gör att många av de reaktionsvägar och processer som är inblandade i celltillväxt, differentiering och celldöd inte går över styr. Det har bland annat implikation på nervceller i hjärna och mental hälsa i ett brett perspektiv och neurodegenerativa sjukdomar. Men också på immunsystemet och därmed inflammationsgraden i kroppen, samt vårt naturliga skydd mot tumörer. Likaså på glukosupptaget i cellerna, och därmed är det en viktig del i energiomsättningen. Med litium blir vi lite mer balanserade. Allt detta kommer att behandlas i kommande kapitel.

Det stora problemet för den medicinska vetenskapen är att det finns många orsaker till samma symptom, vilket givetvis gör det svårt att sätta in rätt behandling. Människor kan därför ”botas” på många olika sätt beroende på vad den egentliga orsaken är. Det är dock något läkarvetenskapen har svårt att acceptera, vilket yttrar sig bland annat i att man idag ofta får en hel cocktail med läkemedel vid behandling av allt från högt blodtryck till depression.

Det som tagits upp i det här kapitlet är bara en mycket ytlig beskrivning av reaktionsvägar som finns i våra celler. Mycket finns fortfarande att upptäcka.

Klicka här så får se en bild som visar en förenklad bild hur de olika enzymerna och andra ämnen som tagits upp i kapitlet interagerar. Blått är kinaser och grått fosfataser. En pil visar på att reaktionen stimulerar och ett tvärsträck en hämning. GSK3 är normalt alltid aktivt, men måste hämmas mer eller mindre.  De minst 40 olika reaktionsvägar som GSK3 sedan påverkar, och som när de är i obalans skapar sjukdom, finns inte med. Där återstår också fortfarande mycket forskning att göra.

Referenser

  1. Embi N et al, Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphorylase kinase. Eur J Biochem.1980 Jun;107(2):519-27
  2. Stambolic V et al, Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 activity and mimics wingless signaling in intact cells. Curr Biol.1996 Dec 1;6(12):1664-8
  3. McCubrey JA, GSK-3 as potential target for therapeutic intervention in cancer. Oncotarget 2014 May 30;5(10):2881-911.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4102778/
  4. Freland LBeaulieu JM, Inhibition of GSK3 by lithium, from single molecules to signaling networks. Front Mol Neurosci.2012 Feb 20;5:14
  5. Leslie A Serunianls, Lewis C Cantleyl et al, Polyphosphoinositides produced by phosphatidylinositol 3-kinase are poor substrates for phospholipases C from rat liver and bovine brain. , J Biol Chem.1989 Oct 25;264(30)
  6. Mendes CT et al, Lithium reduces GSK3b mRNA levels: implications for Alzheimer Disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci.2009 Feb;259(1):16-22
  7. Hallcher LMSherman WR, The effects of lithium ion and other agents on the activity of myo-inositol-1-phosphatase from bovine brain. J Biol Chem.1980 Nov 25;255(22)
  8. Garcia-Junco-Clemente PGolshani P, PTEN: A master regulator of neuronal structure, function, and plasticity. Commun Integr Biol.2014 Jan 1;7(1)
  9. Kitagishi Y et al, Roles of PI3K/AKT/GSK3/mTOR Pathway in Cell Signaling of Mental Illnesses, Depress Res Treat. 2012
Standard