Litiumboken kapitel 10

I det här kapitlet beskrivs hur litiums hämmande effekt på GSK3 kan ha effekt på olika typer av tumörer som stimuleras av ett mer aktivt GSK3. Det sker förmodligen via den så kallade Wnt/beta-catenin-reaktonsvägen, Det hela är dock mycket komplext och det finns inget som säger att litium skulle kunna vara en generell behandling mot cancer. Man har dock sett att patienter som får litium mot bipolär sjukdom har lägre frekvens av cancer.

10. Cancer och litium

Cancer är samlingsnamnet för sjukdomar som är orsakade av okontrollerad tillväxt av celler. Det har blivit en av de vanligaste folksjukdomarna som varje år kostar många människors liv. Cancer kan ha sitt ursprung från de flesta organ och celltyper. Sedan 1970 har antalet nya cancerfall per år fördubblats från 28 500 till drygt 58 000 år 2012. De vanligaste cancerformerna är prostata-cancer följt av bröstcancer och cancer i tarmen. De utgjorde tillsammans drygt 24 000 av alla nyregistrerade fall 2012. Lägger man sedan till lungcancer så är vi uppe i 27 900 årliga fall, vilket är nästan hälften av alla nya fall årligen.

Cancer uppkommer när något går fel i cellen som är kopplad till DNA, alltså våra gener. Det är oftast frågan om skador på arvsmassan som gör att cellen börjar dela sig ohämmat. Att sådana skador sker kan bero på allt från extern strålning till tungmetaller eller andra miljögifter, men också i vissa fall beroende på retrovirus. Normalt sker hela tiden små mutationer och skador på våra gener, men det är ofta inget problem då kroppen har sina egna system för att oskadliggöra dysfunktionella celler. Om de processer i kroppen som ska ”reparera” cellerna, eller se till så att de bryts ner, inte fungerar uppkommer en tumör. Hur allvarlig cancer man får beror på vilken gen som muterats och i vilket organ cellen med den muterade genen finns.

Det intressanta är att GSK3 har en hel del med detta att göra. I en mycket omfattande översiktsartikel från maj 2014, av 12 olika forskare från både Europa och USA, redogörs för de senaste rönen.(ref 1) Vad man vet idag så kan GSK3 påverka 20 olika transkriptionsfaktorer, dvs proteiner eller protein-komplex som styr vilka gener som ska vara aktiva eller inte. GSK3 kan också hämma eller aktivera minst 24 andra proteiner där många, likt flera av transkriptionsfaktorerna, har med celldelning och differentiering av celler att göra.

En mycket viktig reaktionsvägar som hämmar GSK3 är Wnt/βcatenin-reaktions-vägen som styr celltillväxt och celldelning. Det finns uppåt 20 olika humana Wnt-protein som är identifierade och som är inblandade i detta. Det hela startar med att Wnt-proteinet binds till sin receptor på cellytan. För att så ska ske måste det först omvandlas till ett glykolipoprotein genom att binda till sig en molekyl palmitinsyra och glukos.

β-catenin å sin sida är ett annat protein som kan ta sig in i cellkärnan och ”tala om” att vissa gener ska vara aktiva. För att så ska ske får det inte vara fosforylerat. I normala fall, då Wnt inte ”signalerar”, kan GSK3 fosforylera β-catenin så att det är inaktivt. Cancer kan uppkomma när något går fel i den naturliga regleringen – och det finns faktiskt väldigt många sätt det kan gå fel på. Det gör det både svårt att visa på den direkta orsaken till en tumör och att bota cancern.

Wnt-reaktionsvägen är egentligen en samverkan mellan en rad olika proteiner, vilket gör det ännu mer komplext än ovanstående beskrivning. Om något av de olika proteinerna, som oftast är kinaser eller fosfataser, inte fungerar som de ska beroende på mutationer eller av nedärvda anledningar, kan celltillväxt och differentiering påverkas.

Likt alla reaktionsvägar där GSK3 finns med så kan litium ha betydelse. Under fosterutvecklingen och celldifferentieringen är Wnt/ βcatenin-reaktionsvägen väldigt aktivt, vilket gör att organ och vävnader växer till på rätt sätt. GSK3 aktiviteten är då låg. Även om Wnt-signalen har störst hämmande effekt på GSK3, så skulle man kunna spekulera i att det kanske är därför vi har högst nivå av litium i vävnaden under första trimestern av en graviditet. Hos den vuxna människan ska dock tillväxten och differentieringen av celler inte vara speciellt hög. Då är GSK3 mer aktivt. Beroende på balansen mellan aktivt/inaktivt GSK3 har vi mer eller mindre tillväxt och celldifferentiering. Vid tumörer har man alltså sett att den balansen är rubbad på olika sätt.

Balansen mellan tillväxt och låg GSK3-aktivitet och minskad tillväxt med högre GSK-aktivitet är något som hela tiden måste upprätthållas. När vi blir äldre och slutat växa måste processen alltså väga över mot minskad tillväxt. En viss tillväxt måste dock alltid ske då cellerna i kroppen ständigt dör och måste ersättas, men den snabba tillväxten som sker i början av livet får inte fortsätta. Vi måste vara i balans mellan celldöd och celltillväxt. Det som i huvudsak styr detta är tillväxthormon och könshormoner. När vi åldras ”krymper” vi ofta, vilket är ett tecken på att fler celler dör än nybildas.

Balansen kan vara olika i olika vävnader och organ. Detta är helt naturligt då vissa vävnadstyper som blodkropps-producerande stamceller måste ha en hög aktivitet, medan den är betydligt lägre i hjärnceller och vissa andra organ. Men då celler hela tiden dör måste det ske en nyproduktion, och då är det viktigt att inte ha för hög aktivitet av GSK3.

Vid tumörer har balansen rubbats på något vis så att en okontrollerad celltillväxt och celldelning sker. Man har också sett att orsaken i vissa fall kan vara överaktivt GSK3, vilket är lite märkligt då det borde dämpa tillväxten. Mycket forskning har därför lagts ner av läkemedelsindustrin för att ta fram specifika GSK3-hämmare, vilket tidigare nämnts. Närmare 50 stycken sådana GSK3-hämmare finns beskrivna, och flera av dem är under klinisk prövning.

Intressant i sammanhanget är att PTEN, som defosforylerar PIP3 så att inte Akt kan aktiveras och hämma GSK3, också är känt som en tumörbromsare. Inte helt ologiskt då ökad GSK3 aktivitet normalt borde minska tillväxten. Man har också sett att många olika tumörtyper förmodligen är orsakade av mutationer som gör att inaktivt PTEN bildas.(ref 2)

Mycket forskning görs idag på att hitta speciella gener som är överrepre-senterade hos personer med cancer. Mest känd är BRCA-1 och BRCA-2 som innehåller ärftliga mutationer som gör att risken för bröstcancer ökar. Man uppskattar att cirka 10 procent av alla som får bröstcancer har dessa muterade gener. Majoriteten av tumörerna beror alltså på spontana mutationer hos den drabbade eller kanske på ärvda gener vi ännu inte upptäckt som ökar risken.

Man har idag hittat mer än 50 gener som har mutationer som kan vara en bidragande orsak till att vissa lättare får cancer. De cancerformer där ärftlighet är vanligast är förutom bröstcancer, malignt melanom, tjock- och ändtarms- samt prostatacancer. Dessutom är även vissa gynekologiska cancerformer ärftligt betingade. Varför risken är ökad om man har dessa ”tumörgener” är inte klarlagt, utan bara att personer med dessa muterade genen oftare får cancer.

När det gäller vissa former av cancer såsom bröst-, prostata-, lever- och tarmcancer så finns det mycket som tyder på att GSK3 och störningar i Wnt/β-catenin-reaktionsvägen kan ha med det hela att göra. Det hela är fortfarande ganska oklart hur, och betydligt mer forskning behövs. Nyligen kom dock en artikel av Lidija Klampfer vid Southern Research Institut i USA som visade att vitamin-D kan minska risken för tjocktarmscancer. Det berodde på vitaminets förmåga att hämma Wnt-signaleringen.(ref 3)

Förenklad bild av hur Wnt hämmar GSK3 så att inte β-catenin kan fosforyleras. β-catenin kan då gå in i cellkärnan och starta pro-cesser där vissa gener blir aktiva. Förmodligen är litiums roll att ge en svag balanserande effekt genom att förstärka Wnt-signalen och se till så att lite av de effekter som Wnt ger finns kvar även då Wnt inte är aktivt. Vad som styr Wnts aktivitet är en rad andra processer, men det är det ofosforylerade β-catenin som är nyckeln till effekten.

Allt detta är givetvis ett enormt komplicerat samspel som innefattar en rad olika reaktionsvägar. Som spindeln i nätet finns dock GSK3 som ibland måste vara aktivt och ibland inaktivt, och då är litium med och balanserar processen.

När det gäller litium så har det gjorts en del tester på cellkulturer där man sett tumörhämmande effekt. En nyligen publicerad av Huili Li och medarbetare fån Huangzhong University i Kina visar att litium hämmar tillväxten av tjocktarms-cancer, men då genom att påskynda apoptosis.(ref 4)

När det gäller cancer som är hormonberoende, som prostatacancer oftast är, finns också studier som visar att en hämning av GSK3 kan minska tumör-tillväxten. (ref 5) Det beror på att GSK3 behövs för att receptorerna för testosteron ska fungera. Och då litium hämmar GSK3 blir effekten av testosteron inte lika hög. Vill man spekulera vidare kring det utanför cancer-området så kan det betyda att de effekter man normalt får av testosteron blir mer balanserade med ett extra tillskott på litium.

Intressant är också att litiums förmåga att hämma IMPase kan ha applikationer på cancerterapi då det gör att mindre PIP3 produceras.  Som nämndes tidigare så tror man att en del tumörer beror på inaktivt PTEN, vilket gör att man får ökad mängd PIP3, som via Akt hämmar GSK3. Om litium, via sin hämning av IMPase, ser till så att mindre PIP3 kan produceras blir hämningen av GSK3 inte så stor.

Referenser

  1. McCubrey JA, GSK-3 as potential target for therapeutic intervention in cancer. Oncotarget 2014 May 30;5(10):2881-911.
  2. Xu W et al, Posttranslational regulation of phosphatase and tensin homolog (PTEN) and its functional impact on cancer behaviors. Drug Design, Development and Therapy 2014:8 1745–175
  3. Klampfer K, Vitamin D and colon cancer. World Journal of Gastroint. Oncology. 2014 Nov 15; 6(11): 430-437
  4. Li H et al, Lithium chloride suppresses colorectal cancer cell survival and proliferation through ROS/GSK-3β/NF-κB signaling pathway. Oxid Med Cell Longev.2014;2014:24
  5. Liao X et al, Glycogen synthase kinase-3beta activity is required for androgen-stimulated gene expression in prostate cancer. Endocrinology. 2004
Annonser
Standard

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com Logo

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut / Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut / Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut / Ändra )

Google+-foto

Du kommenterar med ditt Google+-konto. Logga ut / Ändra )

Ansluter till %s